在1992年，17岁的托比第一次尝试当男主角，他在处境喜剧《了不起的斯科特》里担任主角，但剧集在播放九星期后被停播。托比1993年终于得到机会跃登大银幕，与罗伯特·德尼罗合演《This Boy's Life》 。1997年，他接连演出了李安的《冰风暴》和伍迪艾伦的《解构爱情狂》。1998年，托比在影片《欢乐谷》中担任主演，他扮演了一个被吸入50年代的电视节目世界里的年轻人。他同样在《赌城风情画》中客串了一个邋遢的旅行者 。1999年，他主演的《心尘往事》获奥斯卡最佳影片奖提名 。2002年，托比·马奎尔主演了电影《蜘蛛侠》，影片开画后首周末票房达1.14亿元，电影DVD于同年11月1日发售，首周末的销售数字高达1.19亿 。2003年，托比接下了《奔腾年代》，这部励志片在票房和口碑上获得了双重成功，并赢得了奥斯卡最佳影片的提名。2004年他又主演了《蜘蛛侠》的续集 。2007年5月2日，同样由他主演的《蜘蛛侠3》在中国上映。2010年，托比凭借在《兄弟》中的演出获得第67届美国金球奖剧情类最佳男主角的提名 。2013年与莱昂纳多合作演出《了不起的盖茨比》。