1979年，吴兴国退伍后即加入陆光国剧队，拜台湾老生周正荣为师，改唱文武老生，逐渐崭露头角。 1986年，吴兴国结合一群青年京剧演员，创立“当代传奇剧场”，他的创团作品选择了莎士比亚的《麦克白》，融合话剧、现代舞、电影手法，把嘻哈元素加进戏曲，取名为《欲望城国》。 1993年，与陈冲主演了由罗卓瑶执导的古装爱情电影《诱僧》，并由此获得第13届香港电影金像奖最佳新演员奖；《诱僧》拍摄结束后两周，吴兴国邀请叶锦添合作了改编剧目《楼兰女》，该剧的故事雏形来自于古希腊悲剧《美狄亚》，由吴兴国妻子林秀伟执导；11月4日，吴兴国与张曼玉、赵文卓和王祖贤主演的电影《青蛇》上映。 1994年，吴兴国与杨采妮、徐少强、高捷、刘松仁、姜大卫等主演了另类风格武打片《94独臂刀之情》；随后，与周润发主演了由王晶执导的赌片《赌神2》，饰演野心勃勃又心狠手辣的澳门赌王“仇笑痴”。 1996年，和刘德华、张国荣、宁静等主演了由潘文杰执导、徐克监制的民国黑帮剧情片《新上海滩》，饰演帮派大佬“冯敬尧”。 1997年，参演了由张婉婷执导，罗启锐编剧，张曼玉、邬君梅主演的历史剧情片《宋家皇朝》，饰演中华民国总统“蒋介石”。 1998年，吴兴国将莎士比亚四大悲剧中的《李尔王》改编成京剧《李尔在此》，他集合了京剧、昆曲、台湾原住民乐舞等舞台手段自导、自演，一人分别饰演包括李尔王、弄人、忠臣肯特、大女儿丽娥、二女儿丽甘、三女儿丽雅、瞎子葛罗斯特、私生子爱德蒙、疯汉爱德佳及吴兴国自己。该剧首演后获得好评，吴兴国应邀前往法国、日本、新加坡、美国、韩国、中国香港、中国澳门等多地演出。 2001年1月，参演了由成龙、徐若瑄、等领衔主演的动作喜剧片《特务迷城》，饰演外表斯文、内心险恶的反角“单于”。 2002年底，吴兴国接受了诺贝尔文学奖得主高行健的邀请，出演了由高行健亲自编剧、导演的剧目《八月雪》，饰演“六祖惠能”一角。2004年底，吴兴国根据莎士比亚同名著作制作了魔幻传奇剧《暴风雨》，并邀请徐克担任总导演，叶锦添担任舞美设计，吴兴国则饰演剧中魔法师波布罗一角。 2006年，搭档谢君豪、张可颐、黄奕、及陈莉娜，领衔主演了丁黑执导的民国爱情故事题材电视剧《长恨歌》，饰演深情而大义的“李主任”。 12月21日，吴兴国和多明戈合作，在美国大都会歌剧院上演张艺谋导演、谭盾作曲的歌剧《秦始皇》。 2007年，吴兴国首度尝试将古典小说《水浒传》改编成京剧作品，创作了新编京剧《水浒108—上梁山》，时间结合了曲艺、快书、单弦、嘻哈、电子摇滚乐与现代京剧，并在全新诠释古典文学上加入了武打功夫。 2010年，执导并改编了俄国文学家契诃夫的14篇短篇小说，制作了音乐歌舞剧《欢乐时光——契诃夫传奇》； 10月，荣获第十四届国家文艺奖。 2011年4月，吴兴国执导的《水浒108》续篇《水浒108—忠义堂》首演； 10月，又执导了跨国歌剧《康熙大帝与太阳王路易十四》，吴兴国不只担任导演，还主演康熙大帝； 12月15日，在位于台湾新北市的台湾艺术大学获颁法兰西文学艺术骑士勋章。 2012年，与徐守莉、孙维民、姜大卫主演了剧情片《爱在廊桥》，影片取材于福建省寿宁县北路戏剧团的故事，记录了一位传奇人物对北路戏的毕生追求，以及对爱情的执着追求。 2013年8月，执导、编剧并主演的创新京剧《蜕变》为爱丁堡国际艺术节献上揭幕演出，该剧改编自卡夫卡的作品，吴兴国在剧中一人扮演七个角色，从父亲、母亲、妹妹、情人、虫子、卡夫卡到吴兴国自己。 2014年，吴兴国执导的《水浒108》终篇《水浒108之终极英雄—荡寇志》首演。