2000年吴健出演中国古典名著《西游记》改编的续集神话剧《西游记后传》，饰演如来佛祖的转世乔灵儿，这是吴健第一部电视剧作品；2001年吴健出演金庸武侠小说改编的武侠剧《侠客行》，一人分饰两角：天性轻浮，举止潇洒，巧舌如簧的风流公子石中玉和天性纯朴，行为憨厚讷于言语的流浪儿石破天，这是吴健首次担任男一号和首次一人分饰两角；同年吴健出演首部电影《山高不挡路》。 2004年客串张恨水同名小说改编的电视剧《啼笑因缘》，饰演丁副官；2005年在赵薇、潘粤明等主演的民国剧《京华烟云》中饰演姚迪非，并主演古装武侠情感剧《马鸣风萧萧》和古装神话喜剧《欢天喜地七仙女》，分别饰演卓君明和金吒。 2006年吴健与刘若英、梅婷主演的家庭情感剧《新结婚时代》播出，吴健饰演主角顾小航。 2008年出演根据邢院生同名小说改编的爱情剧《叛女》并主演革命题材的电视剧《天下兄弟》；2009年出演与李幼斌等主演的中国首部描写边防军人的电视剧《在那遥远的地方》，吴健首次饰演反派角色吕强。 2010年吴健出演由《夏娃的诱惑》改编的中国大陆偶像剧《爱上女主播》，饰演男主角李朝阳；同年主演大学生村官群体生活剧《花开的美丽季节》，担任多才多艺的男一号马小凡。 2011年吴健主演战争剧《郑氏十七房》并在“十八大献礼影片”的首部影片《横山号》中担任男主角石蒙生。 2013年吴健参演纪念红军长征八十周年而制作的礼剧《十送红军》并主演年代偶像剧《花一样的女人》，11月吴健主演的呈现说书艺人生活的年代传奇剧《说书人》正式播出，吴健饰演跌宕一生的秦凤鸣。