2004年，新垣结衣参加各类节目，上泳装杂志，并成为了演员。2005年春天，新垣结衣从nicola毕业了。同年，新垣结衣与阿部宽、山下智久、长泽雅美、小池澈平、中尾明庆主演电视剧《龙樱》，于7月8日在日本首播 。2006年3月3日，新垣结衣发行了个人的第一本写真集《ちゅら☆ちゅら》。3月5日，举行了写真集的签名握手会。同年，开始尝试动画声优，为《电影超剧场版ケロロ军曹》的重要角色MIRARA配音，电视动画数码兽拯救者的女主角藤枝淑乃。 2007年初，担任代言第85届日本全国高校足球赛的应援经理，应援经理的代言是由84届开始。3月22日，推出第二本写真集《まっしろ（纯白）》，和第一本写真集的南国冲绳阳光沙滩风格完全相反，是以北国函馆雪景与温泉的背景来拍摄的 。2007年夏、秋陆续上映新垣结衣的3部电影《恋するマドリ》《ワルボロ》《恋空》 ，期间同时演出电视剧《父女7日变》。随著首部电影《恋するマドリ》上映，同时担任主题曲《追忆（メモリーズ）》的演唱者，之后又演唱《恋空》的插曲《Heavenly Days》。2007年末发表个人音乐专辑《そら》（《天空》），并参与专辑（初回版）封面设计与作词。12月5日，专辑《そら》正式发行后与School of Locks合作在12月21日于日本武道馆举办歌手出道活动。2007年末，新垣结衣于第58届NHK红白歌唱大赛担任审查来宾，也担任睽违红白16年的槙原敬之演唱歌曲《GREEN DAYS》时的介绍者。2008年初，新垣结衣随着电影走红，并接连获得电影新人奖得主，唱片、戏剧也有不错的成绩。因《恋空》等电影接连获得电影新人奖得主。同年，与山下智久、户田惠梨香等共演《Code Blue直升机紧急救治》，是继2005年的《龙樱》后再次与山下智久共演。10月11日，与内藤刚志、柄本时生等主演的电影《应援少女》首映 。个人首张单曲《Make my day》在公信榜拿下亚军，而日本告示牌排行榜更登上冠军 。 2009年初，新垣结衣与松本润共演《Smile》，在剧中饰演失声少女，因此剧获得助演女优赏 。1月10日，参演的《Code Blue新春特别版》播出。年中推出第二张专辑《Hug》。2010年初，新垣结衣与山下智久、户田惠梨香等共演《Code Blue直升机紧急救治第二季》，也是她首次有作品拍摄续集。年中，与生田斗真拍摄电影《花水木》，其间新垣结衣到加拿大、纽约等地取境。为配合电影而推出书籍《The Three Little Pigs》，此书籍是由新垣结衣亲自绘画。8月21日，主演的电影《花水木》在日本上映 。同年推出的第三张专辑《虹》，当中收录了自己主演的电影《花水木》的主题曲，其中两首歌是新垣结衣亲自填词 。2011年，新垣结衣秘密拍摄阿部宽主演的推理电影《剧场版新参者：麒麟之翼》，也是继2005年《龙樱》后再次与阿部宽合作 。6月中，首次单独主演夏季月9剧《全开女孩》，共演的有関ジャニ∞的锦户亮和药师丸博子等 。7月11日，与锦户亮、药师丸博子、荒川良良等主演的电视剧《全开女孩 》在日本首播，在剧中饰演外资律师事务所新人律师鲇川若叶 。她也凭借该片登上日本杂志《TVFAN》的8月号新刊封面 。10月28日，与阿部宽、黑木明纱、沟端淳平等主演的《剧场版新参者：麒麟之翼》在日本上映，在电影中饰演杀人事件嫌疑犯的恋人中原香织，与扮演刑警加贺恭一郎的阿部宽上演对手戏 。12月9日，新垣结衣与贺来贤人、夏菜、长谷川京子主演的电视剧特别篇《乱马1/2》真人版上映，在剧中饰演天道茜 。2012年1月3日，新垣结衣与大野智主演的新春SP喜剧《诱拐什么的再也不干了》开播 ，她在剧中扮演天真烂漫的大小姐花园绘里香 。4月17日，新垣结衣与堺雅人主演的《Legal High》开播，在剧中饰演律师界的“正义小白”黛真知子 。12月30日TBS放送的“第54届日本唱片大赏”的记者会在同局举行，新垣结衣和安住绅一郎首次担任主司仪。2013年3月11日，日本通网站报道，ORICON STYLE每年惯例的由异性评选的《想和TA谈恋爱的男/女艺人》榜之“女星榜”新鲜出炉，新垣结衣重回榜首 。10月9日，新垣结衣与堺雅人、里见浩太朗主演《legal high 2》在富士台开播，首集平均收视率关东地区21.2%，关西23.1%。这一收视成绩相对该系列第一部首集12.2%的成绩有了很大幅度的提升，同时也超越了松岛菜菜子主演的《家政妇三田》19.5%的首集收视率。 。 2014年1月12日，与向井理、绫野刚主演的电视剧《S最后的警官》在日本首播，剧中她饰演的角色是男主角所属的特殊部队NPS的狙击手，同时也是队伍中唯一的女性；并且是从第九集开始出演一直到剧集结束 。8月22日，新垣结衣首次扮演教师的影片《唇上之歌》正式杀青 。11月8日，与大泉洋、中村苍、福岛莉拉等主演的电影《黎明的沙耶》在日本全国公映，饰演女主人公沙耶 。11月22日，与堺雅人主演的SP《Legal High（胜利即是正义）》在日本播出，这也是新垣结衣第一次能够在同一系列作品里如此长时间的出演同一个角色 。2015年2月28日，主演的电影《唇上之歌》在日本全国公映 。饰演的主人公柏木是个长相甜美、开着一辆破卡车、性格直率的代课音乐教师 ，于台湾的上映日期为 2015年6月26日 。10月10日，新垣结衣出演《掟上今日子的备忘录》的漫改日剧在日本首播 。2016年，主演10月开播的新剧《逃避虽可耻但很有用》 。