2005年，佐佐木希被日本漫画杂志举办的“日本全国寻找美女”活动的搜查员发掘，照片登上杂志封面后，一夜走红。2006年获得全日本女子高中生制服比赛最高奖得主，踏入模特行业。2008年，参与电影《变身西装》的拍摄。同年为日本可口可乐（健美茶）代言。2009年，成为乐天集团（Fit's ）的形象代言人。同年，由人气模特佐佐木希首次担纲主演的电影《天使之恋》于10月19日在东京电影节上映，上演禁忌”师生恋“ 。2010年，佐佐木希作为“最美丽面孔日本美女”入选美国电影网站“TC Candler”“2010年最美丽的脸100人”排行榜，排行第三十三位，并且被誉为“美国人最喜欢的日本第一纯情美少女”。同年，参与电视剧《神之水滴》以及《相扑女孩》的拍摄。2011年，《日经杂志》评选出日本20名最美女优，佐佐木希排行第一位。此后，佐佐木希成为“日本美少女”的代表。同年，佐佐木希再次入选美国电影网站“TC Candler”“2011年最美丽的脸100人”排行榜，排行七十一位，仍然名列日本第一位。 2012年，参演影片《高校痞子田中》的拍摄。同年参演拍摄多部日剧，如《天气姐姐》，《爱在平安夜SP》等。2013年，再次入选”2013年全球最美丽的脸蛋100人“排行榜。同年获得日本”2013年度年轻女优按照可爱以及美丽来打分“居第1位。2014年，参与日本著名恐怖片咒怨系列《咒怨，终结的开始》的拍摄，作为影片主演的小希，在电影里面饰演一名美女班主任 。同年还出演了泽尻英龙华主演的电视剧《First Class》，因出演该剧再次人气大涨。同年9月，出演的电影《宁静咖啡馆之歌 》在日本上映，10月又出演了电视剧《First Class》的第二部以及电视剧《黑服物语》 。2015年，出演了唐泽寿明主演的日剧SP《THE LAST COP》以及电影《离结婚最近又最远的女人》，4月，出演了黑木瞳主演的电视剧《替罪羊》。6月，与户田惠梨香，黑木明纱等人一起出演短剧《恋爱あるある》 。2016年，出演富士台日剧《ON 异常犯罪搜查官藤堂比奈子》7月26日播出的第三集，饰演佐藤都夜。