2002年，乔·曼根尼罗 首次登上大银幕，与托比·马奎尔、克尔斯滕·邓斯特等合作出演了山姆·雷米执导的科幻动作片《蜘蛛侠》，饰演弗拉什一角。2006年，乔·曼根尼罗客串出演乔什·拉德诺、尼尔·帕特里克·哈里斯主演的情景喜剧《老爸老妈的浪漫史》，片中饰演布拉德一角。2007年，乔回归科幻片《蜘蛛侠3》中，继续饰演第一部《蜘蛛侠》弗拉什一角 。2009年，乔与肯·安德森搭档出演提姆·麦锡森执导的动作片《深入敌后3：哥伦比亚》。2010年，乔·曼根尼罗参演HBO吸血鬼剧集《真爱如血》的第三季，剧中饰演剧情中新角色狼人阿尔西德，将帮助苏琪寻找失踪的比尔 。 2011年，乔·曼根尼罗在剧集《妙贼警探》的第3季后半季客串，剧中将饰演一位前骗术家，搬到了彼得和伊丽莎白的对门儿，成为了FBI模范夫妇的邻居 。2012年，乔与查宁·塔图姆、马修·麦康纳、亚历克斯·帕蒂弗、马特·波莫等男星合作出演史蒂文·索德伯格执导的“脱衣舞男”电影《魔力麦克》，片中饰演脱衣舞俱乐部一名成员 。同年，乔还与卡梅隆·迪亚茨、詹妮弗·洛佩兹搭档合作出演喜剧爱情片《孕期完全指导》。2014年，乔与阿诺·施瓦辛格、萨姆·沃辛顿等合作出演《警戒结束》导演大卫·阿耶执导的惊悚动作片《破坏者》，片中饰演格莱因德一角 。2016年，乔确认在由本·阿弗莱克自导自演的DC超级英雄电影《蝙蝠侠》中饰演丧钟 。