2012年，出演刘杰执导的青春校园喜剧电影《青春派》，在片中饰演乐观开朗的男主角居然，这是他的首部电影作品，从而正式进入演艺圈 。2013年，凭借电影《青春派》入围“第50届台湾电影金马奖”最佳新演员奖；同年7月，参加湖南卫视脱口秀节目《天天向上》的录制，这是他的综艺首秀 ；同年10月17日，凭借电影《青春派》获得“第8届华语青年影像论坛”年度新锐男演员奖 。2014年，与江一燕、焦俊艳、王龙华合作主演惊悚悬疑电影《笔仙3》，在片中饰演媛媛的男朋友子健，与焦俊艳饰演一对情侣，并献出荧幕初吻 ；同年5月10日，凭借电影《青春派》获得“第21届北京大学生电影节”最佳新人奖 ；同年8月，凭借电影《青春派》获得“第十届北京青少年公益电影节”青少年最喜爱男演员奖 ；同年，与李梦、尚铁龙、李大光合作主演青春喜剧电影《少年巴比伦》，在片中饰演做事不动脑子的男主角路小路，并担任该片的出品人 。 2015年，与孙红雷、周冬雨、王栎鑫合作主演青春校园喜剧电影《少年班》，在片中饰演生性拘谨、为人谦和且略带自卑的少年班班长吴未 ；随后，与赵涛、张译、梁景东合作主演剧情电影《山河故人》，在片中饰演沈涛和张晋生的儿子张到乐，并与张艾嘉有一段忘年恋 ；同年6月7日，获得“第15届中国电影表演艺术学会金凤凰奖”学会新人奖 ；同年6月19日，担任“亚洲新人奖颁奖典礼”的主持人，这也是他的主持首秀 ；随后，担任“第18届上海国际电影节传媒大奖颁奖礼”的颁奖嘉宾 ；同年，与颜卓灵、宋伊人、林柏宏合作主演爱情电影《六弄咖啡馆》，在片中饰演有才华不张扬且思虑清晰的男主角关闵绿 ；之后，与德姬合作主演剧情电影《德兰》，在片中饰演男主角小王 ；此外，董子健还担任了电影《捉妖记》的出品人 。2016年，与钟楚曦、春夏合作主演校园喜剧电影《完全男生手册》，在片中饰演男主角何晓阳 ；同年9月11日，获得“GQ年度盛典”年度新人奖；同年，与邓超、彭于晏、赵丽颖合作主演剧情电影《乘风破浪》 。