1999年，大学三年级的陈坤陪同女同学白云和孔维去试戏，意外被导演吴子牛相中，出演建国50周年的献礼影片《国歌》，该片取得了年度票房第四名的票房成绩，是陈坤的首部影视作品。 2000年，大学四年级的陈坤主演了赵宝刚执导的电视剧《像雾像雨又像风》。 2002年，主演法国导演戴思杰执导的电影《巴尔扎克和小裁缝》，该片提名第61届金球奖最佳外语片，入围第55届戛纳电影节“一种注视”单元，与周迅和导演戴思杰应邀出席戛纳电影节开幕式。 2003年，主演改编自张恨水同名小说的电视剧《金粉世家》，夺得中央电视台年度收视冠军，陈坤出演令人又爱又恨却欲罢不能的男主角金燕西，这一角色也是陈坤初期的代表角色。 2004年，发行第一张个人专辑《渗透》。 2005年，主演台湾导演严浩的作品《鸳鸯蝴蝶》，饰演男主角阿秦，凭借该片获得第42届台湾金马奖最佳男主角提名。 2006年，主演陈逸飞导演的电影《理发师》，饰演男主角陆平，以寡言而细腻的表演，刻画出一个在大时代波澜中颠沛流离的小人物的悲欢命运，获得上海影评人奖最佳男主角奖。 同年，发行第二张个人专辑《再一次实现》，获得MTV、华语榜中榜、音乐之声中国TOP排行榜等多项音乐奖项的内地年度最受欢迎男歌手奖； 演唱世界杯官方主题曲《生命的骄傲》。 2007年，主演尹力导演的电影《云水谣》，饰演男主角陈秋水，该片以年度票房第8名创造了国产爱情题材电影的票房成绩，获16届中国金鸡奖包括“最佳男主角”在内的8项提名， 荣获中国电影华表奖优秀男演员奖； 作为《云水谣》的主演，出席在日本东京举行的第20届东京国际电影节中国电影周的开幕式。 2008年，主演陈嘉上导演的电影《画皮》，饰男主角王生，凭借该片获得第30届大众电影百花奖最佳男主角奖； 8月4日，开普电影节在法国的亚然市开幕，陈坤携开幕影片《云水谣》登法国亚然古剧院，并接受亚然市副市长赠送的礼物。签约台湾银鱼音乐。2009年12月23日推出第三张个人专辑《谜ME》，首波主打歌成为各大排行榜冠军； 演唱北京奥运会群星歌曲《北京欢迎你》。2009年，参演建国60周年献礼片《建国大业》，饰演蒋经国； 10月16-18日，陈坤携电影《建国大业》《花木兰》参加第22届东京电影节。2010年，参演姜文执导的黑色喜剧电影《让子弹飞》，陈坤首次尝试反面角色“胡万”。 2月4日，陈坤在北京朝阳体育馆举办首场个人演唱会。 2011年，陈坤与香港导演徐克合作，出演武侠电影《龙门飞甲》，他一人分饰两个角色：俊美邪魅、狠戾冷酷的西厂督主“雨化田”和活泼不羁、诙谐逗趣的“风里刀”，获得亚洲电影大奖和大众电影百花奖等最佳男主角提名； 参演《建党伟业》饰演周恩来。 2012年，陈坤主演张建亚执导的传记电影《钱学森》，从钱学森的年轻时代一直演到老年，以其对人物内心的细腻刻画赢得好评，再次获得上海影评人奖最佳男主角奖。 2月，陈坤登上中央电视台龙年春节联欢晚会，独唱歌曲《好久没回家》，成为首位在央视春晚独唱歌曲的内地男演员。 同年，陈坤主演乌尔善导演的电影《画皮Ⅱ》，饰男主角霍心，累计票房过7亿。 同年11月，陈坤以出品人身份推出“行走”书系《往西，宁静的方向》，该书辑录了陈坤与志愿者对于行走的点滴感悟。此外，陈坤凭借个人随笔集《突然就走到了西藏》跻身第七届中国作家富豪榜 ，成为首位上榜的演员。同年4月26日，陈坤蜡像在上海杜莎夫人蜡像馆揭幕，陈坤成为继葛优之后第二位入驻杜莎夫人蜡像馆的内地男影星。 2013年3月，陈坤在北京五棵松M空间举行《The Way 路 陈坤和他的朋友音乐分享会》演唱会，独唱了14首歌曲 ；客串电影《狄仁杰》，饰演“疯太医”王溥 。同年，零片酬出演电影《过界男女》 ，入围戛纳“一种关注”单元和多伦多电影节Discovery单元 ，陈坤首次在电影里挑战中年父亲的角色，获得摩洛哥萨累国际妇女电影节最佳男演员奖 。2015年2月18日《钟馗伏魔：雪妖魔灵》上映 。同年，与黄渤、舒淇等主演的《寻龙诀》公映，该片上映8天，票房超过16亿元 。2016年1月22日，陈坤参与并联合出品的连续剧悬念户外真人秀《二十四小时》在浙江卫视每周五10点播出，收视多次蝉联同时段冠军 。3月21日，陈坤主演的《火锅英雄》作为香港国际电影节的开幕影片首映 ，4月1日于全国上映 ；陈坤凭该片获得第八届澳大利亚国际华语电影节“最佳男演员”奖项 。之后，特别出演奇幻题材电影《美好的意外》 ；10月，陈坤回归荧屏，主演谍战剧《脱身者》 ，并确认主演古装剧《凰权·弈天下》 。