2004年应昊茗参演公共应急管理题材电视剧《非常24小时》，饰演张帆一角，正式进入娱乐圈。2005年参演谢霆锋、范冰冰等主演的电影《情癫大圣》，饰演反派角色狼王，这也是其首部电影，同年还参演古装历史剧《太祖秘史》，饰演青年多尔衮。 2007年应昊茗在《父子神探》系列电影中饰演吴弘杰并参演情景剧《阳光的哥》。2008年7月应昊茗与胡歌、林依晨等主演的武侠翻拍剧《射雕英雄传》正式播出，在剧中饰演陆冠英。2009年应昊茗出演刘国强导演的警匪电视剧《红警》并主演电影《花儿并蒂开》。2011年1月1日应昊茗参演的由名著《水浒传》改编的电视剧《新水浒传》，在剧中饰演地飞星项充；同年还在《借问英雄何处》中饰演何家二少爷“何必来”。 2012年应昊茗参演都市情感剧《非嫁不可》和历史剧《楚汉争雄》并在港剧《万水千山风雨情》中饰演常开。 2013年8月由叶璇工作室出品的古装言情剧《紫钗奇缘》播出，应昊茗在剧中饰演楚王李益；同年还参演杨洋、张翰等主演的古装魔幻偶像剧《少年四大名捕》。 2014年7月2日由应昊茗、李易峰、杨幂等主演的古装魔幻电视剧《古剑奇谭》在湖南卫视钻石独播剧场正式播出，应昊茗在剧中饰演反派角色陵端；同年应昊茗还参演了都市剧《爱的阶梯》和武侠剧《陆小凤与花满楼》。 2015年1月10日《陆小凤与花满楼》在深圳卫视首轮播出；4月2日《极品新娘》在东南卫视、四川卫视上星播出。；4月，应昊茗在《古镜》中饰演男主角柯基 ；5月参演古装剧《少年四大名捕》，扮演充满异域风情的青葛部落二王子“莫尔赤” 。2016年4月20日，《六扇门》首播，应昊茗在其中饰演梦想着做武状元的捕头言亦冬 ；7月4日，电视剧《老九门》首播，应昊茗在剧中饰演齐铁嘴 。2016年9月，主演的电影《大明锦衣卫》在全国上映。 10月出演古装宫廷偶像剧《独孤天下》 。