2005年，弗兰克在《越狱》第一季中扮演律师Nick 。2008年，他在《自豪与荣耀》里出演一名坏警察。2010年，他又在惊悚美剧《狼门血影》担纲主演 。同年，他出演的《黑暗边缘》上映 。2011年，他相继参演了《人狼大战》和《匪帮传奇》 ，并凭借在《人狼大战》中的演出获得Fangoria电锯奖 。2013年，弗兰克·格里罗参演《美国队长2》，饰演该片反派角色交叉骨Crossbone ，影片于2014年4月4日上映 。2014年3月14日，他出演的惊悚动作片《家园防线》上映 。6月20日，弗兰克·格里罗领衔主演的恐怖惊悚续作《人类清除计划2》在北美上映 。