2004年，张洪睿参演时装剧《天地真情》 ；之后，又与李幼斌搭档主演家庭情感剧《海棠依旧》，饰演英俊而又深情的好男人崔大林 ；2006年，与陈建斌、蒋勤勤共同主演商战剧《乔家大院》 。 2008年，参演剧情片《马耳朵沟的教育诗》，饰演了朴实善良而又命运曲折，为教育事业奉献了一生的乡村教师马大志 。2009年，主演年代剧《远山》，在剧中饰演了赴德留学归国的爱国人士明寿山 。2011年，与聂远联诀主演战争剧《兄弟英雄》，该剧是为了纪念辛亥革命一百周年而制作的 。5月，主演了年代剧《日出东山》，在剧中饰演了毛泽东的国文老师谭永春 。此外，还与夏雨、左小青搭档主演了情感剧《我们的八十年代》，饰演了永远面带微笑，但心机重重，利用身边每个人的感情弱点的秦光明，而此剧则在播出后荣获第28届中国电视剧飞天奖一等奖 ；同年，主演了年代剧《悲鸿生命》，在剧中饰演了一代绘画大师徐悲鸿 ；之后，还与赵子琪、黄维德搭档主演了战争剧《新四军女兵》，在剧中饰演了泰国曼谷大学法学院学生刘文举 。2012年，主演了年代剧《大戏法》，饰演了南派“鬼道戏法”的传人司徒坤 ；同年，与立威廉、李昕岳搭档主演爱情喜剧片《爱情三贱客》 ；此外，还与许还山、冯国庆合作主演了谍战剧《猎狐》，饰演个性张扬、潮范儿十足的小伙子罗克 。2014年，与姚笛、李沁、李威、黄觉联合主演都市偶像剧《从爱情到幸福》，张洪睿在剧中则出演大学中文系教授魏明 ；此外，还主演了悬疑剧《浴血重生》 ；之后，主演了谍战剧《义勇义勇》，饰演了用自己的经验和智慧带领着一群农民起义军走上抗日道路的耿金锁 ；同年，还主演了年代剧《碉楼传奇》，该剧是中国第一部以世界文化遗产“开平碉楼”为背景的电视剧 。2015年，与张桐、潘泰名共同合作主演抗战剧《燃烧》，饰演留洋归国的医生白小天 ；7月，与张国强、王挺、曹曦文搭档主演抗战剧《三八线》，饰演了骁勇善战，在枪林弹雨中穿梭自如的指导员陈平 ；之后，主演了谍战剧《绝地刀峰》 ；此外，还与王千源、王挺、王力可共同合作主演谍战剧《异镇》，饰演了身为一名小镇铁匠，实则是身手不凡的特工常虎 ；年底，与王建福、王瑞子搭档主演抗战剧《战昆仑》，在剧中饰演了个性粗鲁，为人生猛却心存大义的纨绔少爷莫辛烈 。2016年，参演了大型年代剧《花园饭店》 。