1988年，16岁的梅利莎通过一次偶然的机会与好友进入了澳大利亚电视剧《聚散离合》的选角面试，并成功获得了出演女主角Angel的机会 。通过这次出镜，她赢得了Logie电视大奖的3项提名与2项获奖 。1994年，出演电视剧《老友记》，饰演保姆Molly。而此剧年度收视率的最高一集则达到了52,900,000次 。1997年，梅利莎在福克斯广播公司电视台的魔幻连续剧《咆哮》中赢得了一个戏份。1998年，梅利莎出演了惊悚类科幻电影《移魂都市》。1999年，她出演了史蒂芬·索德伯格执导的的黑色犯罪电影《菩提树下》。2001年，她出演了电影《辣妹抢银行》与惊悚电影《穆赫兰道》 。2003年，梅利莎出演了浪漫喜剧《随爱沉沦》。同年，她扮演了电视剧《双面女间谍》中的Lauren Reed一角，这使她受到了更多关注 。2004年，因为在《双面女间谍》中的表演使她获得了第30届美国土星奖 。2005年，翻拍电影《鬼哭神嚎》是她第一次主演的电影。电影上映后，票房收入超过了1.08亿美元。2006年，她再次主演了巴西惊悚电影《丛林噩梦》，这是一部拍摄地点在巴西，但制片却在美国完成的影片 。2007年，她主演电影《心灵深处的音乐》并扮演了女主角Christine。同时她主演的英国惊悚电影《三十极夜》全球总票房超过了0.75亿美元。2008年，梅利莎出演了HBO电视剧《扪心问诊》，同时因为她的表演获取了2009年金球奖“最佳女配角”的提名 。2008年9月，梅利莎加入电视剧《实习医生格蕾》剧组 。同时，她主演的电影《俘虏》在圣地亚哥电影节发布，并在2009年6月30日在美国发布了电影视频 。2009年11月9日，梅利莎客串了电视剧《别对我撒谎》 。同时，她主演的悬疑电影《恐怖游轮》上映。2010年11月，梅利莎出席欧莱雅墨尔本时装节。2011年，梅利莎主演的电影《孤独的死亡之所》上映 。同年，她参与了澳大利亚家庭剧《一记耳光》的拍摄。2012年，梅利莎主演的电视剧《猎杀行动》首播 。2013年，她加盟电视剧《傲骨贤妻第五季》的拍摄 。2015年2月，梅利莎主演的翻拍电视剧《一记耳光（美国版）》在NBC电视网首播。