李电视处女秀是在2002年的《法网游龙：特案组》第三季第18集中的Benjamin Tucker。李在2003年演出第一部电影是《迷恋荷尔蒙》（又译《战士之女》/《 致命激情》），在电影里面他饰演Calpernia Addams。2004年，他还出演了电视剧《奇迹降临》，饰演Aaron Tyler。该剧被取消后接拍影片《伯爵夫人》、《特务风云》以及背景设置在中东的《坠入》。2007年，李·佩斯在《灵指神探》中担纲主演Ned一角 。他还与艾米·亚当斯合作了影片《明星助理》 ，和萨拉·米歇尔·盖拉一起主演的美版《中毒》。2008年，他凭借在《灵指神探》中的表演获得第65届金球奖电视类音乐喜剧类剧集最佳男主角的提名 。 在2011年4月，李开始在《霍比特人》三部曲电影中担任黑森林精灵王瑟兰迪尔一角 。同年4月19日为李的百老汇初登场日，这天The Normal Heart开始预演，并于4月27日在Golden Theatre开幕，这出剧总共演出了96场，同年7月10日为闭幕夜，李在此剧中演的角色为Bruce Niles。 李在还《黄金年代》中饰演19世纪意大利歌剧作曲家文琴佐·贝里尼，此剧在2012年11月13日预演，并在12月4日于曼哈顿剧场俱乐部公演 。2012年，他在《暮光之城：破晓》中演出流浪吸血鬼Garrett一角 。同年，李·佩斯还加盟史蒂文·斯皮尔伯格执导的传记电影《林肯》，扮演民主党众议员费尔南多·伍兹，与丹尼尔·戴-刘易斯对戏 。2013年4月，李加入漫威同名漫画改编电影《银河护卫队》，将扮演反派指控者罗南 。同年12月，李·佩斯出演的《霍比特人：史矛革之战》上映 。2014年，李主演的美剧《奔腾年代》于北京时间6月1日在AMC台首播 。8月1日，他出演的《银河护卫队》在美国首映。12月17日，他出演的《霍比特人：五军之战》北美首映。2015年5月，李主演的科幻电影《Revolt》在比利时上映 ，主演的美剧《奔腾年代2》于北京时间6月1日在AMC台首播 。同年，李还加盟《侏罗纪世界》导演科林·特莱沃若执导的新片《亨利之书》的拍摄 。并与《消失的爱人》女主合作，主演了惊悚片《The Keeping Hours》 。2016年3月，李·佩斯参与录制的CI保护国际基金会公益配音《大自然在说话》首发,为山“献声”呼吁大家爱护环境，保护大自然 。4月，李出演的讲述传奇自行车手兰斯·阿姆斯特朗传奇人生的电影《瞒天计划》将在2016年北京国际电影节期间，作为展映影片之一与观众见面 。