1997年，吴美衍出演TVB电视《刑事侦缉档案Ⅲ》和《鉴证实录》。1998年，主演《天地豪情》。2000年，在《碧血剑》里饰演温仪。2003年，在《九五之尊》饰演女二号岑日爱，与江华、张可颐合作。2004年，与郑少秋、江华合作，在《楚汉骄雄》里饰演虞姬 。2005年，吴美衍在在三部电视剧里担正女主角：TVB时装剧集《人间蒸发》里出演女一号黎筱，时装医疗剧《妙手仁心Ⅲ》 叶淘 ，以及时装剧《开心宾馆》女一号 翁家文。 2006年，在《女人唔易做》里出演女一号高志玲，与“职场女性”以及与林峯的“姐弟恋”成为热门话题，凭平均收视33点、最高收视41点成为无线全年收视冠军剧集。 2008年，出演《太极》，与赵文卓合作情侣 。之后逐渐淡出娱乐圈，专心相夫教子，《太极》是她的最后一部作品。