1991年，19岁的郑保瑞开始入行，在港台剧集《家在香港》中做场务。1995年，跟随林岭东担任动作片《大冒险家》的副导演，其后认识叶伟信，在其多部电影中担任副导演。1999年，郑保瑞执导了个人第一部剧情片《第一百日》，该片由林雅诗、陈国邦合作主演 。同年，2000年，执导由陈展鹏、潘美琪、张达明联袂主演的剧情片《发光石头》。2001年，执导根据真人真事改编的恐怖片《恐怖热线之大头怪婴》，该片由吴镇宇、何超仪合作主演 。2002年，郑保瑞执导了由梁敏仪主演的惊悚片《热血青年》，获得第22届香港电影金像奖杰出青年导演提名 。2003年，执导由蔡卓妍、钟欣桐、张致恒联合主演的恐怖喜剧片《古宅心慌慌》，该片讲述了古宅内遇到奇异事件的故事，被选为香港电影评论学会大奖推荐电影 。2004年，执导由周丽淇、王志文合作主演的动作片《枪林恋曲》 。同年，与马伟豪联合执导科幻喜剧片《追击8月15》，该片由郑中基、蔡卓妍、秦海璐联合主演 。2005年，执导由林嘉欣、舒淇、方中信联袂主演的惊悚片《怪物》，该片讲述了一位因意外失去孩子的母亲转而抢夺他人儿子的故事 。2006年，执导由陈冠希、李灿森合作主演的动作片《狗咬狗》，该片入选第19届东京国际电影节主竞赛单元，获得第9届多维尔亚洲电影节亚洲动作单元最佳影片 。2007年，拍摄了改编自日本同名漫画的动作片《军鸡》，该片由余文乐、刘心悠合作主演，入选第10届多维尔电影节竞赛单元 。2009年，执导由古天乐、任贤齐合作主演的惊悚片《意外》，该片入围亚太影展亚太影展主竞赛单元，并获得第66届威尼斯电影节金狮奖 。2012年，执导以赛车为核心的港产警匪片《车手》，该片由余文乐、郭晓冬、黄秋生联合主演，获得第32届香港电影金像奖最佳影片，郑保瑞凭借此片获得第32届香港电影金像奖最佳导演、第19届香港电影评论学会大奖最佳导演奖 。2014年，执导由甄子丹、周润发、郭富城联合主演的动作神话片《西游记之大闹天宫》 。2015年6月，执导由吴京、托尼贾、张晋联袂主演以香港探员卧底犯罪集团为故事背景的动作警匪片《杀破狼2》，该片作为首届成龙动作电影节的开幕影片，获得第22届香港电影评论学会大奖年度推荐电影 。同年，与罗永昌联合执导改编自南派三叔所著的同名小说的动作冒险片《盗墓笔记》 。2016年，执导由郭富城、巩俐合作主演的3D神话片《西游记之孙悟空三打白骨精》，该片讲述了师徒四人在西天取经的路上，勇斗白骨精的故事 。