1993年，周小斌参演个人首部电影《炮兵少校》中的郭副营长。1998年，周小斌主演电视剧《父子情深》的父亲靳宏武，讲述一个劳改犯出狱之后，收养了一个流浪儿的感人故事。进入角色后，他真把自己当父亲了，平时与那个小演员亲密无间 。 1999年，周小斌主演高希希执导的电视电影《公鸡打鸣，母鸡下蛋》，饰演憨厚的农民牛兴旺，凭借此片获得第九届电影频道数字电影百合奖“电视电影十年·观众最喜爱的喜剧类电视电影男演员”奖 。2002年，周小斌主演尚敬执导的系列情景喜剧《炊事班的故事》中的大周为观众所熟知，并凭借此片获得第十六届“金星奖”最佳男演员奖 。2004年，周小斌主演李平分执导的电影《刻骨铭心》中的王东风，获得第十届中国电影华表奖优秀男演员奖 。同年，周小斌主演赵重光执导的电视电影法官老张轶事系列《法官老张轶事之养老树》中的张法官 。2005年，周小斌主演赵重光执导的电视电影法官老张轶事系列《法官老张轶事之回避》中的张法官 ，获得第六届中国数字电影百合奖优秀男演员奖 。2006年，周小斌主演尚敬执导的家庭情感剧《房前屋后》，饰演老实憨厚的程大河，一个性格懦弱的老好人，面对不怀好意的弟弟弟媳，他从来就不敢指正；面对偏心的母亲，他也不敢质疑。周小斌一改之前的喜剧风格，真实再现普通老百姓20多年生活中所经历的悲欢离合，正儿八经地跟观众拉家常 。2007年，周小斌参演轻喜剧《派出所的故事》，饰演片警周舟，变身为人民警察，演绎一场警民心连心、建设和谐家园的故事 。2008年，周小斌主演宋江波执导的真实故事改编的电影《潘作良》中的潘作良，以朴实细腻的表演得到了专家的一致认可 ，周小斌凭借此部电影获得第十三届中国电影表演艺术学会金凤凰奖学会奖 。同年，周小斌参演空军建军60年献礼剧《鹰隼大队》，出演大队长陈宁 。 2009年，周小斌主演数字电影《春雨沙沙》中的男一号周至诚，讲述少年谷雨与老师周至诚之间从对抗到建立起深厚师生情的过程 。同年主演数字电影《明星助理》，周小斌在电影中饰演明星旁边的小助理马有粮 ；主演电视剧《朋友一场》。饰演出租车司机史进，为人厚道，做事认真守信，乐于助人，有求必应，私下里东凑西凑帮朋友毕二哥还清了债款，自己却陷入孤立无援的窘境。面对种种困难，史进顶住各种压力，坚持把濒临倒闭的厂子搞得红火起来，取得成功。周小斌通过表现史进这个已进入四十不惑之年的老好人重情重义勇往直前的经历，以普通而真实的故事和一种平实的人格力量打动观众 。2010年，周小斌主演家庭情感戏《咱家那些事》，剧中周小斌一改往日银幕形象，饰演了一个受老婆气，被老婆带绿帽子的憋屈老公王永顺 。2011年，周小斌主演斗琪执导的家庭伦理剧《前妻的车站》，剧中周小斌饰演江珊的再婚丈夫周勇，一个抠门、小心眼儿、善良的话唠的哥，他走路挺大肚子，嘴上没有闲着的时候，说话流行词、歇后语一套一套往外蹦，成为全剧的一大笑点 。2012年，周小斌主演反映中老年人再婚问题的家庭情感戏《激情永远燃烧》，周小斌跳出喜剧模式，大玩深沉，饰演退休研究员、文物鉴定专家杨墨青，为人清高、不问世事，丧偶多年，不甘晚年生活寂寞，积极主动追寻自己的幸福，却不想激发了与儿子之间的矛盾 。同年，周小斌主演以东北老工业基地改造为背景的电视剧《向幸福前进》中的男一号向前进 ；参演余淳执导的电视剧《妈妈的花样年华》，饰演文英大女儿苏岚的警局同事林亦男，在苏岚离婚后默默守护她，二人亦互生好感 。2015年，周小斌客串出演高亚麟执导的情景喜剧《饮食男女》，饰演诸葛南的爸爸蒲志高 。