2000年，在霍建起导演的《蓝色爱情》里，他客串一个小角色。同年，参演宋叶明导演的电影《北国风》，担任柳剑南一角。2003年，郭晓东再次受到邀请，在霍建起的《暖》里饰演男主角，该片夺得东京电影节的金麒麟奖。 2006年，在编剧王海鸰开拍的作品《新结婚时代》中扮演男主角何建国，这部作品也是郭晓东的成名作。 2007年，与袁立一同主演的电视剧《大校的女儿》在央视一套播出，他饰演一位从17岁到50岁的军人。 2008年，郭晓东两部电影上映，在《深海寻人》中诠释男主角陈国栋， 在《江山美人》中饰演大反派胡霸 。2009年3月中旬，由郭晓东和香港演员陈慧琳、黎明、甄子丹共同主演的电影《江山美人》在全国院线首映，在该片中郭晓东首次饰演大反派人物，引起关注 。同年，其主演的谍战片《秋喜》在国庆档公映 。 2012年，郭晓东主演话剧版《钢的琴》，6月开始全国巡演34场。 2012年6月，电影《车手》全国公映，郭晓东饰演反派车神 。 2013年1月10日，郭晓东主演《西藏秘密》在央视八套开播 。2013年3月31日，郭晓东获得首届中国电视剧年度盛典“十佳男演员” ，并在年度明星盛典上演唱《为了这一天》。 2014年12月10日，《西藏秘密》登录西藏卫视，并在第一轮播出后，紧接着二轮播出 。2014年8月4日，郭晓冬新剧《当婆婆遇上妈之欢喜冤家》登录东方卫视首播。 2015年，郭晓东加盟湖南卫视大型国防教育特别节目《真正男子汉》，与张丰毅、王宝强、袁弘等共6位不同年龄段的艺人进入作战部队五同吃同住同训练，体验热血军营生活。 2015年，郭晓东主演的温情励志时尚大戏《妈妈向前冲》于7月5日在山东卫视播出，与秦海璐合作，在这部剧中郭晓东饰演“尹剑平”一角。 2016年，参演电视剧《云巅之上》。 同年参演杨亚洲导演的电视剧《嘿，孩子》。 出演的大型年代情感励志剧《我们的纯真年代》于4月20日起播出 。主演中国版《约会~恋爱究竟是什么呢~》 。