2000年，克拉克·格雷格作为编剧制作了《危机四伏》。 2006年3月至2010年5月播出的情景喜剧《俏妈新上路》中，他饰演女主角的前夫理查德。而在NBC电视台剧集《白宫风云》中，他出演FBI特工Mike Casper。除了出演电视和电影，克拉克·格雷格也活跃于百老汇舞台上 。2008年，他改编并导演了小说家恰克·帕拉尼克的《窒息》。2008年开始，克拉克·格雷格在惊奇漫画改编的《钢铁侠》、《钢铁侠2》、《雷神》、《复仇者联盟》里出演的神盾局特工Phil Coulson 。此外，他还出演了两部惊奇影业出品的短片：把《无敌浩克》和《复仇者联盟》关联起来的《神盾顾问》、把《钢铁侠2》和《雷神》关联起来的《寻找雷神之锤路上发生的趣事》；两枚短片都收录在《雷神》的DVD里 。2013年9月，他主演的《神盾局特工》开播 。《神盾局特工》是《复仇者联盟》的衍生剧，由导演乔斯·韦登打造 。