2006年，佟丽娅大二时出演由尔冬升执导的电视剧《新不了情》，凭借剧中“李再爱”一角的清丽表现获得关注，自此正式出道。 。2008年，在电视剧《母仪天下》中佟丽娅出演剧中的“赵飞燕”一角。同年，在生活剧《我是一棵小草》中，佟丽娅饰演岳小梅。 2009年，佟丽娅又出演了《人活一张脸》，《大屋下的丫鬟》，《烟雨斜阳》三部电视剧。2010年，佟丽娅首次搭档霍建华，在《怪侠一枝梅》饰演荆如忆。在电视剧《无懈可击之美女如云》饰演姚辉。在《我的经济适用男》饰演何小君。 2011年，《唐宫美人天下》饰演舞倾城。佟丽娅在《美人天下》中再次扮演擅长歌舞的舞倾城。佟丽娅搭档杨幂、冯绍峰在《宫锁心玉》饰演层次丰富，舞艺精湛的“年素言”。“年素言”原名佟素言，其历史原型是雍正皇帝的敦肃皇贵妃年氏。2011年，佟丽娅与飞轮海成员汪东城共同主演了她的首部大银幕作品，悬疑爱情惊悚片《紫宅》。同年在电视剧《梦回唐朝》中客串饰演反面角色“陶美人”；同年获得优酷大剧盛典“年度新锐偶像” 。2012年，佟丽娅在电视剧《北京爱情故事》中饰演沈冰。在电视剧《恋爱的那点事儿》中饰演于湖新。 ，与杜淳饰演一对情侣。 在《爱可以重来》中，佟丽娅饰演的女主角陆嘉亮 。11月21日，佟丽娅在微博上首发音乐处女作《只为你歌唱》，发布爱情宣言。 2013年，担任第四届“中国大学生电视节”形象代言人。 1月， 在电视剧《刀客家族的女人》饰演葛大妮。 在电视剧《唐山大地震》中饰演女一号万小灯。 在小说改编电影《致我们终将逝去的青春》饰演施洁。 2013年8月，在电视剧《80婚约》中佟丽娅饰演苏劲。 在电视剧《王的女人》中佟丽娅客串出演了海天的嫔妃吴美人。 8月8日，佟丽娅发布了《我们》这首歌曲，并写道：“这首歌是我的小伙伴送我的生日大礼，它唱出了我们的友谊，也许也唱出了你的心声。《我们》由佟丽娅、张蓓妮、刘迪妮、马晓鸥、马岚、张帆演唱。 在《断奶》中饰演安琪一角。 在《全民目击》中饰演李晓妮，剧中扮演的是由邓家佳饰演的林萌萌的老师，由郭富城饰演的检察官童涛的女友。 10月主演医疗行业剧《产科医生》， 片中饰演女主角何晶。 因为主演必须在剧中进行专业的产科手术，为了使演绎起来更加专业、自然，佟丽娅也进产房观摩了3场真实的顺产手术。 2014年7月24日《产科医生》登陆北京卫视、山东卫视。 佟丽娅在电视剧《恋爱的那点事儿》中出演女主角“亚熟女”于湖新 。在电视剧《恋恋不忘》中扮演女主角吴桐，与言承旭饰演的霸道总裁上演爱情故事。 。8月，佟丽娅携手李光洁、赵子琪、朱锐等主演都市情感剧《酷爸俏妈》，剧中饰演小学英语老师黄小颖 。8月27日，荣获第13届华鼎中国百强电视剧发布盛典最佳女演员奖 ；并同时获得十位全国观众最喜爱的影视明星奖 。2015年受邀参加央视春晚，表演节目《国色天香》，2月16日，节目因故被撤 。2015年2月26日，路遥同名小说改编的电视剧《平凡的世界》首播，佟丽娅饰演“新时代新女性的代表者”田润叶 。同年3月4日，在中央电视台元宵晚会上，表演舞蹈《国色天香》 ，搭档演员秦岚、马苏、王丽坤共同出演 。4月13日，佟丽娅主演的都市轻喜剧《酷爸俏妈》上星首播，剧中扮演双面性格的叛逆少女小颖 。佟丽娅主演的《谜城》将在7月30日上映。 美国戴维斯电影节开幕展映影片《诡劫》片方宣布，影片定档2015年8月28日上映，影片由佟丽娅、立威廉主演 。2016年4月28日，第19届华鼎奖中国百强电视剧满意度调查提名在京公布，佟丽娅《平凡的世界》被提名中国当代题材电视剧最佳女演员。 2016年6月20日，华表奖首批嘉宾名单公布，佟丽娅位列其中 。11月初参演古装剧《琅琊榜之风起长林》，饰演荀皇后 。