2003年，主演由张艺谋执导的青岛啤酒百年华诞广告片 。2004年，大学二年级的白百何主演了根据王朔小说《玩的就是心跳》改编的电视剧《与青春有关的日子》 ，饰演“乔乔”一角，该剧是白百何的处女作。 2006年，出演都市情感剧《幸福在哪里》 ，饰演“甘露”一角。 2008年，尚在产后恢复期的白百何出演了赵宝刚执导的青春励志剧《我的青春谁做主》 ，饰演网络小说家“雷蕾”一角，重新回到荧屏。 2009年，与朱雨辰合作的家庭生活电视剧《说谎的爱人》于11月20日在吉林长春杀青，白百何在剧中饰演女主角“董楠”。 2010年，出演都市家庭剧《家的N次方》 ，饰演“赵雯”一角。 2011年，主演由赵天宇执导的都市爱情电影《万有引力》，饰演机场安检员“石晓琳” ，该电影入围第35届蒙特利尔国际电影节主竞赛单元 。11月8日，与文章搭档的治愈系爱情电影《失恋33天》上映，开启了光棍节电影档期 ，该片上映4天后票房破亿，最终以890万的投资收获了3.5亿元票房 。白百何在《失恋33天》中饰演女主角黄小仙，凭借此片提名金马奖最佳女主角 和华表奖优秀女演员 ，并获得第31届大众电影百花奖最佳女主角奖 。2012年，与滕华涛导演二度合作，主演由崔曼莉职场小说《浮沉》改编的同名电视剧，饰演女主角“乔莉” 。同年相继出演了《整容日记》、《分手合约》等电影女主角，意味着白百何开始从电视剧转向电影领域 。同年主演由刘家成执导的当代都市情感剧《离婚前规则》，饰演女主角蒋新瑶 。同年，成为瑞士时尚腕表铁达时Titus亚洲区代言人 。 2013年，主演的爱情电影《分手合约》于4月12日上映，最终收获1.9亿票房 。8月29日，主演的爱情电影《被偷走的那五年》上映 ，中国内地票房超1.5亿 ，香港票房1800万 ，台湾票房8800多万新台币 。白百何在《被偷走的那五年》中饰演女主角“何蔓”，入围第十六届上海国际电影节最佳女演员 。12月19日，主演的由冯小刚执导的喜剧电影《私人订制》上映 ，最终票房超7亿，成为2013年贺岁档票房冠军 。白百何在《私人订制》中饰演女主角“小白”，提名第12届华鼎奖最佳女主角 。白百何在本年度中登上19个时尚杂志的封面，成为年度杂志封面人物 。2014年，主演的中国首部整容题材喜剧电影《整容日记》上映，最终票房约8400万，白百何在片中饰演外貌普通的大学毕业生“郭晶” 。2月23日，受邀前往米兰时装周头排观看Dolce & Gabbana秀 。 3月，拍摄青春励志电视剧《长大》 。5月29日， 出席由法国Kering集团旗下珠宝品牌Qeelin在南京德基广场举办的高级珠宝中国首展。7月3日，主演的3D奇幻电影《捉妖记》正式宣布于2015年暑期档上映 ，白百何首次挑战古装打戏，出演捉妖师霍小岚 。9月25日，作为法国品牌CARVEN所邀嘉宾中唯一的中国女星，以品牌挚友身份出现在巴黎时装周秀场头排看秀，CARVEN还为白百何个人特设欢迎晚宴，这也是CARVEN首次专程为中国女星设宴 。9月30日，白百何亮相巴黎时装周Roger Vivier2015春夏系列新品预览 。11月，参与拍摄由关锦鹏监制的爱情电影《恋爱中的城市》 。12月，参与拍摄由韩延执导的励志电影《滚蛋吧！肿瘤君》 ，该片改编自熊顿创作的同名漫画，白百何在片中饰演身患癌症的乐天派漫画家熊顿 。 2015年，与陆毅搭档的医疗剧《长大》于1月29日登陆东方卫视、天津卫视黄金档首播 ，白百何在剧中饰演实习医生叶春萌 。已处于后期制作阶段的《捉妖记》受原男主角事件影响不得不换角重拍，白百何主动挪档期，零片酬重演 。4月底，参与拍摄由杨庆执导的重庆方言电影《火锅英雄》 。4月23日，亮相第五届北京国际电影节闭幕式 。7月16日，主演的电影《捉妖记》上映，首日票房1.73亿，打破华语片首日和单日最高票房记录 ，首周票房达6.69亿，刷新华语片首周票房纪录 ，上映10天后以12.76亿票房成为新晋华语电影票房冠军 ，上映2个月后最终票房近24.4亿 ，刷新了内地影史电影票房纪录和内地影史观影人次纪录 。7月22日，白百何为电影《滚蛋吧！肿瘤君》献唱的主题曲《中二少女养花记》MV首播 。7月24日，出席《捉妖记》票房突破十亿元庆功会，并宣布将继续出演《捉妖记》续集 。8月4日，和井柏然合唱的《捉妖记》插曲《明天你会在哪里》MV首播 。8月13日，主演的电影《滚蛋吧！肿瘤君》上映，最终票房超5亿 ，该影片代表中国内地角逐第88届奥斯卡金像奖最佳外语片 。8月19日，主演的电影《恋爱中的城市》上映。暑假档连续三部主演的电影上映，使白百何成为华语电影史上首位推出个人电影观影套票的女演员 。9月25日，赴美国参加由美国电影协会和国家新闻出版广电总局联合主办的“2015中国电影周”，《捉妖记》和《滚蛋吧！肿瘤君》入选五部中国电影年度力作，后者作为开幕影片放映 。10月6日，受Chanel的官方邀请参加2016春夏巴黎时装周 。10月30日，与张震为美国休闲时尚品牌Gap代言拍摄的大中华区五周年“Let’s Gap Together”广告片曝光 。11月13日，特别出演的由周迅监制的都市爱情电影《陪安东尼度过漫长岁月》上映 。11月23日，出席电影《火锅英雄》定档发布会 。12月15日，出席动画电影《功夫熊猫3》的定档发布会，白百何为动画角色悍娇虎中文配音 。12月31日，以本年度主演电影30.64亿元的票房成绩登顶中国年度电影票房排行榜榜首，这也是中国影史以来首位女明星年度主演电影票房排行第一 。2016年，白百何作为常驻队长的综艺首秀《王牌对王牌》从1月29日起，于浙江卫视每周五晚播出 ，在首期节目排练中脚部受伤，坚持到第四期后退出节目 。4月1日，主演的电影《火锅英雄》于清明档上映 ，中国内地最终票房约3.7亿。4月10日，在中国电影导演协会2015年度表彰大会中凭借《滚蛋吧！肿瘤君》荣获年度女演员奖 。4月23日，亮相第六届北京国际电影节闭幕式，主演的电影《滚蛋吧！肿瘤君》入围主竞赛单元 。4月底，赴重庆参演由张嘉佳小说《从你的全世界路过》改编的同名电影，饰演社区民警“荔枝”一角 。5月8日，在第23届北京大学生电影节中凭借《滚蛋吧！肿瘤君》荣获最佳女演员奖 。5月31日，应邀出席Chanel2015/16“巴黎在罗马”高级手工坊系列北京发布会，并在其高级手工坊系列宣传视频中担任中文解读 。6月13日，由东阳正午阳光影视有限公司出品的都市行业剧《外科风云》正式开机，白百何在剧中饰演女主角“陆晨曦” 。6月24日，在第16届中国电影华表奖颁奖典礼中凭借《滚蛋吧！肿瘤君》荣获优秀女演员奖 。6月25日，作为补位歌手参加北京卫视明星跨界音乐节目《跨界歌王》第五期，演唱歌曲《花样年华》和《你知道我在等你吗》并晋级半决赛 。7月24日，为丁丁张小说《永无止尽的约会》的概念预告片配音 。8月13日，在《跨界歌王》半决赛第二场中演唱羽泉歌曲《难道》 。9月22日，出席第20届北京放映闭幕式，获得“中国电影国际传播突出贡献人物”奖 。9月29日，特约出演的爱情电影《从你的全世界路过》于国庆档上映 。10月4日，受邀出席2017春夏巴黎时装周并观看Chanel2017/18春夏高级成衣系列秀 。10月15日，在第13届中国长春电影节中凭借《捉妖记》获得最佳女主角奖 。10月15日，奇幻电影《捉妖记2》正式开机，白百何在片中饰演女主角霍小岚 。10月18日，以投资人和合伙人身份加盟北京可为互娱文化科技有限公司，担任旗下动画电影《思美人》的出品人和监制 。