2005年3月底，周笔畅参加湖南卫视节目《超级女声》，5月6日获广州赛区冠军，并最终在8月26日的全国总决赛中获得亚军，签约天娱传媒；9月发行出道后的首支单曲《笔记》（该歌曲后被收录到第一部由人民音乐出版社编辑的《》教材中 ）；12月30日，其与天娱单方面解约 。2006年3月18日，周笔畅签约乐林文化 ；4月2日，年仅20岁的她获得“音乐风云榜”内地最受欢迎女歌手 ；6月1日，发行首张EP《周笔畅1st EP》，并包揽其中两首歌的作曲；8月12日发行首张个人音乐专辑《谁动了我的琴弦》（年底正式版专辑销量80.13万张，总销售量130.13万 ），专辑远赴维也纳拍摄MV及同名音乐电影；12月，获“音乐先锋榜”内地最受欢迎先锋女歌手、最佳专辑，“香港TVB8金曲榜颁奖典礼” 最受欢迎女新人金奖、全国最爱女歌手等多个奖项 ；同年，其担任女主角的香港电影《春田花花同学会》和内地电影《第601个电话》如期上映。2007年3月26日，她独自前往美国洛杉矶音乐学院进行短期进修，并以全A成绩毕业 。回国后参与多首奥运歌曲的创作和演唱 ，并在北京2008年奥运会倒计时一周年主题曲《We are ready》中担任领唱之一 ；12月18日，以双碟连发形式推出《NOW》&《WOW》双子音乐专辑 ，该两张唱片最后双双进入台湾唱片销量排行榜G-music前10名，同时《NOW》获得得亚军的成绩 ，并于年底获得卓越网2007年度音乐销售排行榜华语音乐专辑榜冠军 。2008年，受邀参与演唱了北京2008年奥运会倒计时100天主题曲 《北京欢迎你》 ，参加多个奥运推介活动。3月29日，22岁的她获得“东方风云榜”最佳女歌手 ；4月12日，获得“MusicRadio中国TOP排行榜”最佳女歌手 ；12月31日，与乐林文化合约到期。2009年3月21日，周笔畅以8位数身价在香港签约金牌大风 。随后其首次自导自演3章创意短片《躲迷藏》、《天使的转角》和《一人一半》发布 ，并获得“全球华人非常短片创意大赛”最受媒体欢迎奖 ；7月8日，发行第4张个人音乐专辑《时间》 。该专辑发行后在台湾G-music唱片销量排行榜上在榜13周 ，并获得星外星唱片2009年度销售排行榜内地榜冠军 以及2009年FAB华语音乐年度唱片排行榜亚军 ；12月31日，参加了江苏卫视跨年演唱会，其节目时段缔造了2009年中国跨年夜的收视冠军（4.240%） 。同年，为电影《喜羊羊与灰太狼之虎虎生威》演唱主题曲《大家一起喜羊羊》 。 2010年5月起，周笔畅首轮个人全国巡回演唱会—“唱歌去旅行”正式启动 ，首场开票仅40分钟万张门票即告售罄 ；6月18日，她以长发造型发行个人第5张音乐专辑《i鱼光镜》，专辑发行首周拿下台湾G-music唱片销量排行榜华语榜和综合榜的双榜冠军，破中国内地歌手冰封12年纪录 ，并于年底获得FAB华语唱片销量排行榜冠军以及星外星唱片年度销售排行榜内地榜冠军 。专辑中的英文歌曲《I Miss U Missing Me》由美国格莱美音乐人Diane Warren为其创作，这也是该音乐人首次为中国歌手亲自创作歌曲 。2011年4月11日，25岁的周笔畅凭《i鱼光镜》专辑获得“音乐风云榜”最佳女歌手 ，4月24日，获“MusicRadio中国TOP排行榜”最受欢迎女歌手、最佳唱片、最佳金曲等5项大奖 ；8月，其以500万身价代言美国舒尔音乐设备品牌 ，随后受邀赴美国纽约参加“VERSACE for H&M”时尚派对 ；10月，作为中国代表参加韩国亚洲音乐节 ； 11月12日，发行个人第6张音乐专辑《黑·择·明》，专辑发行后拿下台湾G-music唱片销量排行榜华语榜两周亚军 。同年，作为“深圳名片”的周笔畅获邀在2011年深圳世界大学生运动会开幕式演唱歌曲《世界大不同》 。2012年1月，周笔畅与金牌大风合约期满；4月7日，她凭借《黑·择·明》专辑获“东方风云榜”最佳专辑奖项，这也是该榜首次获此奖项的女歌手 ，次日，该专辑再获“音乐风云榜”最佳专辑奖项 ；10月18日，签约并入股乐华娱乐，公司同时斥资8位数打造其个人工作室——Begins Studio 。同年，她全程参加湖南卫视公益类音乐节目《天声一队》，并二度受邀担任CCTV公益类节目《梦想合唱团》团队队长。2013年初，曾收录于2010年《i鱼光镜》专辑中的英文歌曲《I Miss U Missing Me》被英国歌手Leona Lewis翻唱，这也使周笔畅成为首位英文歌曲被欧美歌手翻唱的华语歌手 ；4月，作为中国艺人代表获邀参加美国Coachella音乐节；5月31日，周笔畅首次担任监制的个人第7张音乐专辑《Unlock》发行，并在北京、深圳等地举办“Unlock”同名演唱会 。同年，因此专辑获得当当网及实体唱片销售门店FAB的2013年度销售榜总冠军 ，并在“音乐先锋榜”等颁奖礼上获得最佳女歌手、最佳专辑《Unlock》等奖项，成为囊括“音乐风云榜、东方风云榜、MusicRadio中国TOP排行榜、音乐先锋榜、中国原创音乐流行榜、香港新城国语力”六大颁奖礼最佳女歌手、最受欢迎女歌手、最佳专辑奖的中国内地歌手 。2014年1月初，参加湖南卫视《我是歌手第二季》节目 ；4月，以7位数身价担任兰蔻法式轻妆大使，并拍摄品牌广告 ；5月19日，发布与韩国Hip Hop组合Epik High合唱的跨国单曲《With You》 ；5月31日，以全新造型在成都举办“Unlock”巡回演唱会，全部服装由日本设计师品牌山本耀司赞助，其中两套造型为品牌亚洲首秀 ；6月，分别为电影《分手大师》及《小时代3》献唱插曲 ；7月21日，其出演的首部电视剧《微时代》开播，由她主演的单元获当周网络点击量冠军，并破2亿总观看量，在剧中她饰演八卦娱记叶飞飞 ；11月10日，获欧洲音乐大奖（EMA）“全球最佳艺人” ，获奖后有超过20个国家的媒体对其进行了大篇幅的报道及好评，并成为国内外社交网站热议话题 。同月，周笔畅推出个人首本原创文学故事集《如果我能说了算》，该书预售3小时内破28000册，创网络分时段新书预售纪录 ；同年，其两度获邀出席法国巴黎时装周 。2015年1月24日，周笔畅在北京举办“Begins to Love”公益音乐会，并创立“Begins to Love”公益品牌，该音乐会所有款项将全部捐赠给“爱的分贝”公益项目 ；3月28日，获美国儿童选择奖（KCA）“最受欢迎华语艺人”，成为首位获此奖项的中国艺人 。同年4月，其再度收获东方风云榜、音乐风云榜、全球华语榜中榜的“最佳女歌手”奖项 ；5月起，“BOOM!周笔畅2015巡回演唱会”在广州、北京、上海等地陆续举办 ，结束内地场次后，巡演移师香港红馆，于8月22、23日连开两场，周笔畅由此成为第二位登陆红馆开唱的内地女歌手 ，同时也是内地首位在红馆加场开唱的歌手，本轮巡演总价值数千万巡演服装由Yohji Yamamoto品牌为其高级定制及赞助 ；11月，加盟江苏卫视音乐游学真人秀《唱游天下》 。同年，发行《翻白眼》数字音乐专辑系列，并成为内地首位以纯数字音乐形式发行专辑的歌手 。2016年2月16日，周笔畅受邀出席于美国洛杉矶举办的第58届格莱美颁奖典礼 ；5月，为电影《寒战2》演唱推广曲《两陷》 ；7月8日，客串加盟的香港悬疑警匪电影《寒战2》正式 上映，其在片中饰演助理律师Alice ；9月16日、17日，作为“BOOM!周笔畅2015巡回演唱会”的升级版，“BOOM!+周笔畅2016北京演唱会”在北京双日连开 ；11月7日，作为亲善大使受邀出席2016欧洲音乐大奖（EMA）颁奖典礼 ；11月11日，发行电子单曲《被中立拖累》；11月13日，凭借一组优秀摄影作品获2016美国国家地理全球摄影大赛中国区名人专区华夏典藏奖，这是其首次以摄影师身份收获奖项 ；11月18日-20日，在北京首度举办以“游”为主题的个人摄影展，集中展出了其多年来游历多个国家的珍贵摄影作品，并用多媒体影像的方式呈现 。同年，凭借《翻白眼》系列专辑获QQ音乐巅峰盛典、东方风云榜、音乐风云榜、全球华语榜中榜、MusicRadio中国TOP音乐盛典最受欢迎女歌手、最佳女歌手、最佳专辑等奖项。