1997年，尾野真千子被27岁的新人女导演河濑直美看中，主演电影 《萌之朱雀》 ，并凭借这部电影获得了新加坡国际电影节主演女演员奖和第12届高崎电影节最优秀新人女演员奖。1999年，尾野真千子再次主演了河濑直美执导的电影《万花筒》。2000年，与役所广司、宫崎葵、宫崎将联袂出演了文艺电影《人造天堂》 。2001年，尾野真千子与佐伯日菜子共同出演了女性题材电影《石膏绷带》；5月，参演的电影《明天一定》在日本上映。2002年，出演了宫崎葵主演的犯罪悬疑日剧《手机刑事钱形爱》；12月，搭档加濑亮联袂出演的电影《青蛙河》 在日本上映。2003年，主演了恐怖短片《怪谈新耳袋》，接着主演了单元剧《恋爱星期天第一部》；10月，参演了堀北真希主演的犯罪推理日剧《手机刑事-钱形舞》；10月，出演的公路电影《赖皮之宿》 在日本上映。2004年，与妻夫木聪、役所广司、铃木京香等人合作出演了日剧SP《失去城堡的人》；5月，参演的纯爱电影《在世界的中心呼唤爱》 在日本上映；7月，出演了浅野忠信主演的文艺电影《茶之味》，紧接着还参演了竹野内丰主演的推理伦理日 剧《人性的证明》。2005年，尾野真千子加盟了泷泽秀明主演的NHK大河剧《义经》；接着出演了江口洋介主演的医疗剧《救命病栋24小时 第3季》；9月，出演了安达佑实主演的日剧SP《积木倒塌真相》；10月，与浅野忠信、加濑亮、寺岛进联合出演的电影《无厘头森林之第一次接触》 在威尼斯电影节上映。2006年，出演了藤山直美主演的晨间剧《芋头、章鱼、南瓜》；10月，出演了温情日剧《东京塔》的SP。2007年，尾野真千子与河濑直美时隔十年再度合作，主演电影《殡之森》 ，并凭借此电影荣获戛纳电影节评委会大奖。2008年，出演了草剪刚主演的治愈系电影《山的那边，德市之恋》；5月，搭档香川照之共同主演了静态艺术电影《我是海鸥》 ；7月，与堤真一、堺雅人、山崎努等人联合出演的剧情片《超越巅峰》在日本上映。2009年，尾野真千子主演了文艺电影《若得平安》 ；3月，出 演了仲村亨主演的推理日剧《空中轮胎》；7月，与原田芳雄合作了电影《火之鱼》，并获得了第36回放送文化基金演技赏 ；11月，与渡部笃郎、石田百合子共同出演了刑侦剧《外事警察》。2010年，出演了福田卓郎主演的悬疑日剧《横山秀夫悬疑剧》；4月，在松雪泰子主演的温情治愈系日剧《Mother》 里饰演了狠心的单亲妈妈道木仁美，这同时也是尾野真千子首次出演民放电视剧，她还凭借此剧获得2010年度东京国际电视节女配角奖；7月，搭档石桥杏奈主演了日剧《MM9》，紧接着还出演了堺雅人主演的刑侦剧《不被原谅的搜查官》 。2011年，尾野真千子搭档郭智博主演了文艺电影《心中天使》；3月，参演了吉冈秀隆主演的医疗剧《CO 移植协调者》；4月，与杏、仓科加奈、凉等人联袂出演了社会剧《丧失名字的女神》 ，在剧中饰演了胆小怯弱的妈妈安野千寻；7月，在东山纪之主演的时代电影《小川之边》中饰演了男主角的妻子几久 ；10月，尾野真千子从1850位应募者中脱颖而出，获得以著名时装设计师小筱三姐妹的母亲小筱绫子为原型的NHK晨间剧《康乃馨》 的主演机会，并拿 下第72届日剧学院赏最佳女主角、2012年东京国际电视节最佳女主角等奖项。2012年，出演了渡部笃郎主演的犯罪推理电影《外事警察：不要被那个男人骗了》 ；10月，搭档向井理联合出演了温情治愈片《天空的诊疗所》 ；11月，与常盘贵子联袂主演了根据松本清张1982年发表的同名悬疑小说改编日剧的SP《疑惑》，在剧中饰演了恶女白河球磨子 。12月，与堺雅人、菅野美穗、西田敏行等人联合出演的时代电影《大奥 永远 右卫门佐·纲吉篇》在日本上映 ，尾野在该电影中饰演女将军纲吉的侧用人柳泽吉保。2013年，尾野真千子与瑛太、真木阳子、绫野刚等人出演了婚姻喜剧《最完美的离婚》 ，并在剧中饰演了粗鲁无礼神经大条的妻子滨崎结夏，并凭借此剧获得了第76届日剧学院赏最佳女配角和第39届送文化基金赏演技赏 ；5月，搭档大泉洋、松田龙平等人出演的推理电影《泡吧侦探2》在日本上映，并凭借此剧入围了第37届日本奥斯卡奖优秀女配角提名 ；8月，与森山未来共同主演了古装历史剧情片《夫妇善哉》 ；9月，出演了阿部隆史主演的喜剧电影《道歉大师》；接着搭档福山雅治出演的温情电影《如父如子》在日本上映 ，并凭借该片入围了第37届日本奥斯卡奖优秀女主角提名 。 2014年，尾野真千子主演了日剧SP 《来自足尾的女人》；2月，出演了竹野内丰主演的喜剧电影《西野的恋爱与冒险》 ；4月，主演了富士电视台的月九档电视剧《极恶乱暴者》 ，接着搭档了堺雅人出演了剧情片《潘多拉：永恒的生命》；并特别出演了小泉今日子主演的电视剧《续·倒数第二次恋爱》 ；同年还出演了单元剧《父亲的背影》。2015年，出演了堤真一主演的喜剧电影《神在巴厘岛》 ；3月，主演了日剧《十月十日的进化论》 ，在剧中饰演了十分自由散漫的昆虫博士小林铃 ；6月，搭档高良健吾主演了温情电影《你是好孩子》，并在剧中饰演了曾遭受过母亲虐待、对自己女儿也有过暴力倾向的单身妈妈 ；7月，尾野加盟了中川雅也主演的剧情片《洞窟叔叔》；10月，搭档小田切让联合出演了深夜剧《点心之家》，作品通过位于东京下町的小糖果店“樱屋”艰难经营的故事，展现下町风土人情，尾野饰演离婚后带着孩子回到下町的木村礼子 ；11月，与佐藤浩市、本田翼、中村狮童共同出演的电影《起终点站》在日本上映 。2016年，尾野真千子确定出演了长濑智也主演的音乐喜剧《TOO YOUNG TO DIE！》 和冈田准一主演的电影《珠峰：众神的山岭》 ；参演小栗旬主演电影《恶魔蛙男》，秋季上映 ；7月14日，主演的电视剧《初次见面我爱你》播出 ；9月24日，与长谷川博己共同主演的电视剧《夏目漱石之妻》播出。