2008年，陈美行参演首部电影《罂粟花儿不再开》，饰演李小丹 。2009年出演以时尚为题材的话剧《时尚耀中国》；同年在金士杰、许玮宁、罗瑶主演的电影《外滩侧影》中 饰演一位拥有两个孩子的年轻妈妈阿玉。2010年，陈美行与吕玉来、张凡联袂主演悬疑喜剧《非常秀》，饰演一位有个性、爱扮酷并且痴迷Cosplay的女青年 ；10月12日，陈美行主演的历史电影《外滩侧影》在全国公映 ；11月与张智尧、樊少皇、刘德凯合作拍摄电视剧《楚留香新传》，饰演傀儡杀手青青 。2011年，主演再现裘皮古镇文化的电视剧《天下裘都》，饰演历经一系列人生变故的女强人郭亚楠 ；同年与郭晓冬、王千源、郭柯宇共同主演谍战悬疑题材的电视剧《我是真的》，饰演在共产党公安局潜伏的女间谍丁佩仪 。2012年6月，主演的年代剧《流泪的新娘》在安徽卫视播出，剧中陈美行和王宇婕饰演了一对感情深厚，却又苦命悲情的富家姐妹 ；7月与赵奕欢、王一、翟文斌联袂主演电影《校花诡异事件》，片中陈美行一人分饰护士和长发女鬼两角 ；10 月，参与拍摄都市情感剧《美丽的契约》，饰演热心肠的女孩美婷 ；11月主演古装剧《上错花轿之三嫁奇缘》，饰演古灵精怪、刁蛮任性的山寨小公主刘倩 。2013年4月，与赵奕欢、王一、莫熙儿联袂主演喜剧电影《爱爱囧事》，饰演曹爱爱的闺蜜胡菁菁 ，7月，与张桐、杨子珊、侯天来共同主演电视剧《一个和八个》；8月，由陈紫函、陈键锋、陈美行主演的古装偶像神话剧《搜神记》在湖南卫视播出，剧中陈美行饰演单纯又有灵气的罗刹女 。2014年，主演孙武执导的京剧题材的电影《回来再爱》，饰演苏倩 。2014年，参演邢博执导的电影《诡影危机》 。2015年，与刘涛、马天宇出演电视剧《淘婚记》，演刘涛的上司 。2015年8月14日主演电影《七月半之恐怖宿舍》上映。 拍摄院线喜剧大电影《玩命大师》，反转饰演一个不太会演戏的演员角色 。10月校园恐怖系列电影第二部《七月半之前世今生》开机，陈美行在影片中挑大梁出演女一号叶璃 。在完成该影片拍摄工作后，将马不停蹄继续奔赴到电视剧《少年诸葛亮》片场 。12月拍摄功夫电视剧《少林寺传奇之火烧少林》，陈美行饰演一名舞妓紫烟 。