1999年，艾米意外得到了好莱坞大银幕的第一个角色，在当地范围上映的电影《美丽比一比》中饰演一位拉拉队队长。在朋友的鼓励下，艾米就驱车前往好莱坞发展 。2002年，艾米在斯蒂芬·斯皮尔伯格执导的《猫捉老鼠》中出演爱上了莱昂纳多·迪卡普里奥扮演的骗子的甜美护士布伦达。接下来的一年里，艾米处于失业状态，她接拍的电视剧中途换人，无奈的艾米接拍了一部小成本电影《六月虫》。艾米凭借这部电影中年轻、乐观、健谈的孕妇艾什莉这个角色，在一系列电影奖项上均获提名最佳女配角奖，包括演员工会奖、奥斯卡奖、国家影评人协会奖及独立电影精神奖，更在后两者中夺得该奖 。 2006年，33岁的艾米成为迪士尼电影《魔法奇缘》的主演。影片让艾米获得了金球奖歌舞/喜剧类最佳女主角提名，广播影评人协会奖最佳女主角提名，以及土星奖最佳女主角。电影中由艾米演唱的三首歌曲在第80届奥斯卡金像奖中被提名最佳原创歌曲奖，艾米还在奥斯卡颁奖晚会现场还演唱了其中一首 。2008年，艾米出演《虐童疑云》，获得了金球奖和奥斯卡最佳女配角提名。2011年，她又凭借《斗士》中的表演得到金球奖和奥斯卡奖最佳女配角的提名。2013年，艾米·亚当斯凭借在《大师》中饰演Mary一角再次获得最佳女配角提名，这是她8年来第四次获得奥斯卡最佳女配角提名 。2013年6月10日晚，艾米·亚当斯出席《超人：钢铁之躯》在纽约林肯中心举行的首映礼 。艾米·亚当斯在片中饰演超人的女友露易丝·莱恩 。2014年1月12日晚，艾米·亚当斯凭借在《美国骗局》中的表演捧得获得第71届金球奖电影类最佳音乐喜剧片女主角奖杯 。1月16日晚，美国电影艺术与科学学院公布了第86届奥斯卡的全部提名，艾米·亚当斯获得最佳女主角提名 。1月底，艾米·亚当斯确认与杰克·吉伦哈尔联袂出演《Ezekiel Moss》 。2月22日，第16届美国戏服设计工会奖在讯美国比佛利山庄举行，艾米·亚当斯获最耀眼明星奖 。2016年3月25日，艾米·亚当斯加盟的《蝙蝠侠大战超人：正义黎明》在全美上映 。艾米·亚当斯、杰克·吉伦哈尔主演的《夜行动物》，同样是艾米·亚当斯主演的《降临》都参加威尼斯电影节。《降临》改编自特德·姜的科幻小说《你一生的故事》，艾米·亚当斯饰演的语言学家受雇于政府，来与外星人沟通了解它们此行的目的。然而当用外星语言“七肢桶”与这些来客交流时，她眼前突然浮现了她从出生到死亡、已知或未知的完整一生 。2016年8月，艾米·亚当斯以1.35千万美元年收入，获得2016年《福布斯》全球十大最高收入女星第7名。