1999年，池珍熙参与拍摄赵城斌的MV《三流的电影一般》，正式出道。2000年出演SBS的电视剧《朱丽 叶的男朋友》。2001年出演电视剧《医家四姐妹》，饰演韩泰石一角。2003年拍摄MBC古装剧集《大长今》，饰演男主角闵政浩；2003年末至2004年初，《大长今》在韩国播放，并以47.8%的平均收视率获得2004年度韩国收视率冠军 。2004年参演SBS电视剧《百万新娘》，饰演朴武烈，池珍熙凭借此剧获得2004年SBS演技大赏电视剧特别男演技赏以及最佳电视情侣奖（与）。 2005年，与文素利合作出演电影《女教授的隐密魅力》，剧中他饰演为一位脾气暴躁、有暴力倾向的漫画家 ；同年池珍熙参演SBS的电视剧《春日》，剧中池珍熙饰演的高殷浩是一名出色医生，在父亲的医院任职 。；此外，他还演唱了这部电视剧的插曲《那悲伤、那痛苦》 。这一年他还出演了中韩合拍片《第一百个新娘》以及陈可辛执导的电影《如果爱》，并在香港电影《春田花花同学会》中客串扮演了一个没有一句台词的角色。2007年参演电影《古老的庭院》，饰演吴贤宇一角 。2008年与孙艺珍合作出演电视剧《聚光灯》，饰演 拥有卓越现场感觉的社会新闻部优秀记者吴泰锡 。2009年参演KBS电视剧《不能结婚的男人》； 凭借饰演的曹载熙一角获得2009年KBS演技大赏迷你剧最优秀男演员奖。2010年在MBC电视剧《同伊》中饰演肃宗，凭借此剧获得2010年MBC演技大赏最优秀演技奖 。2012年参演SBS电视剧《大枫树》，该剧讲述了衰落的高丽时代末期有权势的风水师帮助李成桂建立朝鲜的过程；剧中池珍熙饰演朝鲜太祖李成桂 。2014年3月28日，池珍熙与黄圣依、文章联袂主演的中韩合拍爱情电影《我在路上最爱你》上映；剧中池珍熙饰演一位飞往中国寻求感情疗伤的韩国医生周焕 。2014年6月13日，由东海电影集团、瑞格传播等联合出品的爱情片《坏姐姐之拆婚联盟》在上海启动项目，韩国导演金泰均携主演陈意涵、池珍熙到场。 电影于2014年6月18日在釜山开机，历经近两个月的拍摄，8月6日正式杀青，影片于2014年11月28日上映。 2015年2月16日，池珍熙参演的KBS月火剧《blood》开播，与安宰贤、具惠善合作上演吸血鬼医生的故事。 2015年3月9日，电影《赤道》在北京举行发布会， 由《寒战》导演组合梁乐民、陆剑青执导，张学友、张家辉、余文乐、王学圻、文咏珊、池珍熙、崔始源、尹真伊、顾美华、冯文娟及张震主演，讲述中韩军警精英联手化解超级核武器危机的故事，池珍熙饰演韩国武器专家。电影定档2015年4月30日。 2015年8月22日，与金贤珠合作周末特别企划剧《我有爱人了》在SBS播出。与金成钧、 成宥利合作电影《对不起我爱你谢谢》定档2015年10月29日。 2016年，参演SBS新剧《倒数第二次恋爱》 。