1989年郑卫莉从湖北艺术学院话剧表演系她毕业后，经海军电视艺术中心周振天主任、张勇政委慧眼识英才，被特招入伍 。同年首次出演电视剧，就是与宋丹丹、李保田主演的农村题材爱情剧《好男好女》 。1994年在黄海冰、王菁华联袂主演的古装武侠电视剧《书剑恩仇录》中饰演陈世倌之妻，乾隆与陈家洛之母徐潮生。1995年出演抗战题材剧《第二条战线》中国民党抗日名将傅作义长女傅冬菊一角 。同年领衔主演自述体的伟人传记题材剧《邓颖超和她的妈妈》，该剧获得第五届五个一工程奖 。1996年被峨嵋电影制片厂导演范元选中主演电影《吴二哥请神》，饰演清秀文静，略带忧郁的气质的女配角“水水”，并获得第16届金鸡百花电影节最佳女配角奖、中国电影表演学会奖 。1997年在陈宝国自导自演的爱情剧《请你原谅我》中饰演吴媚。 1998年领衔主演章署祥执导的家庭情感剧《今生情难还》。1998年在冯巩、蔡国庆主演的电影《没事偷着乐》中饰演李云芳 。1999年出演香港回归祖国3周年献礼剧《紫荆勋章》。2000年领衔主演根据同名小说改编的电视剧《月上昆仑》，该剧讲述了年代8000齐鲁女兵支援新疆、扎根荒原的动人故事。同年与赵军主演了励志电影《千年小金龙》和乡村题材电影《有你的冬天不冷》。2001年与俞飞鸿共同主演家庭言情剧《因为爱你》，在剧中饰演善良贤惠的文菲。2003年搭档冯国庆、王蔚主演以白沟镇箱包市场的发展变迁为背景的农村题材剧《商镇风流》饰演王英慧 。同年搭档胡亚捷、周小斌主演电视剧《好爹好娘》，在剧中饰演新任古城县委书记孙浩的妻子薛玉霞 。同年在系列悬疑谍战剧第一部《梅花档案》中饰演梅花组织高层“五朵梅花”中的神秘女人朱娜。 2004年主演根据何群仓同名小说改编的情感剧《绝恋》饰演男主角汪百守寡的嫂子夏玉兰 。4月与杨凡主演以反恐为题材的电视剧《武装特警》播出。6月在播出的古装剧《辛追传奇》中出演汉高祖刘邦的一个妃子 。2006年客串出演田海蓉、邓超主演的都市情感剧《女人不哭》饰女主角章子君的母亲 。领衔主演胡明凯执导的电视剧《金戈梨园》 ，之后再次与导演胡明凯合作，出演其执导的电视剧《虎踞龙盘》。同年在李亚鹏、李小冉主演的家庭伦理剧《为爱结婚》中饰演熊静文 。2007年3月8日领衔主演的电影《两个裹红头巾的女人》上映，影片获得中国长春电影节“评委会大奖”和中国长春电影节“中国人口文化奖 。6月出演的琼瑶剧《又见一帘幽梦》在湖南卫视播出 。12月出演的三亚风光故事片《一座城市和两个女孩》在北京人民大会堂举行首映式 。同年在寇世勋、曹曦文主演的都市情感剧《最后的谎言》中饰演李云清。2008年与田少军联合主演全景式记述李大钊一生的重大革命历史题材剧《铁肩担道义》，饰演李大钊的邻家姐姐赵纫兰 。12月参与由第二炮兵政治部电视艺术中心开机拍摄的军旅题材剧《导弹司令》。同年在赵浚凯执导的年代情感剧《沧海》中饰演医生许锦云，并与男主角王山魁结婚 。2009年在唐国强自导自演的电视剧《东方》中饰演宋庆龄 。同年在朱雨辰、邹俊百主演的《江湖绝恋》中饰演季安尘 。同年在根据已故的北京大学教授孟二冬真人真事改编的同名电影《孟二冬》中饰演沈书琴 。2010年2月出演的网游题材电影《终极游戏》杀青 。10月在播出的怀旧情感剧《你是我的兄弟》中饰演金帆货运公司老总柳夫人 。2011年1月22日在安徽卫视首播的都市言情剧《夏家三千金》中饰演夏正松的妻子于靓，也是夏家三千金的母亲 。4月在亲情剧《告诉我你爱我》中饰演刘畅母亲郝雪贞 。同年参演根据修崃荣长篇小说《特工行动》创作改编的谍战剧《夜凖》，饰演民主联军情报部长龙涛 。同年在家庭伦理剧《谁来伺候妈》中饰演刘雅娟。2012年参演杜志国自编自导自演的涉案题材剧《天网·行踪》。4月郑卫莉参演根据前涉同名小说改编而成的电视剧《桐柏英雄》，在北京举行开机新闻发布 。2013年在由中央电视常州市委宣传部等联合出品现代都市剧《青果巷》饰演男主角王庚的前妻文迪 ，凭借该剧获得，第二届中美国际电视节最佳电视剧女演员 。在10月播出的人物传记类电视剧《陈云》中饰演宋庆龄。2014年在姚晨、吴秀波主演的《离婚律师》中饰演秦阿姨，并因此获得第二届中美国际电视节了最佳女配角奖 。