1986年，参演由泽井信一郎执导的爱情剧《早春物语》而出道。1987年，19岁的江口洋介参演动作片《湘南暴走族》 。1988年，推出第一张单曲唱碟《玻璃山谷》。1991年1月，江口洋介与铃木保奈美、织田裕二联袂出演爱情剧《东京爱情故事》，饰演医学院学生 。7月，与浅野温子、武田铁矢出演爱情片《第101次求婚》，饰演深受异性青睐的弟弟纯平 。1994年，与田村正和出演悬疑犯罪片《绅士刑警》，饰演智慧型罪犯。1997年，主演爱情剧《同一屋檐下2》 。1998年，出演由由岩井俊二执导的爱情片《四月物语》 。1999年，江口洋介与松岛菜菜子主演医学剧《救命病栋24小时》，饰演天才外科医生，获得第20届日剧学院赏最佳男主角。2000年，江口洋介与叶月里绪菜、松本幸四郎联袂主演剧情片《蒙娜丽莎的微笑》，饰演风流倜傥、具有野心的古董鉴赏家。7月，与菅野美穗搭档主演爱情剧《请给我爱》。10月，与二宫和也合作主演爱情剧《拭去泪水》。2002年，江口洋介与竹内结子主演以西餐厅为舞台的家庭爱情喜剧《午餐女王》，饰演西餐馆厨师锅岛勇二郎 。同年，与洼冢洋介、原田芳雄出演剧情片《凶气之樱》 。2003年，与唐泽寿明出演改编自山崎丰子同名小说的医学剧《白色巨塔》，饰演医术与医德兼具的内科医师里见脩二 。2004年1月，与香取慎吾、藤原龙也联手出演古装剧《新选组》。7月，与阿部宽合作主演悬疑剧《逃亡者》，饰演辅导官永井彻生 。2005年1月，与松岛菜菜子搭档主演医疗剧《救命病栋24小时3》，饰演有“神手”之称的天才天才外科医生进藤一生 。11月，与铃木京香搭档主演改编自同名小说的动作科幻片《战国自卫队1549》 。2006年，江口洋介与张震合作主演以“世界上捉到的第一只鬼”为前提的科幻惊悚片《诡丝》，饰演反重力小组组长 .。2007年1月，与筱原凉子出演改编自秦建日子创作的悬疑剧《UNFAIR》 。2月，与原田知世合作主演由渡边谦作执导的剧情片《邻镇战争》 。6月，参演由降旗康男执导的喜剧奇幻片《凭神》 。2008年4月，江口洋介主演由本广克行执导的动作喜剧片《少林少女》，饰演凛爷爷的道场中的拳法师父岩井拳儿 。8月，与宫崎葵、妻夫木聪联袂主演根据同名小说改编的剧情片《黑暗中的孩子们》，饰演日本新闻社曼谷分社的记者南部浩行 。2009年1月，与稻垣吾郎搭档主演改编同名推理小说的悬疑剧《迷离三角》，饰演国际刑警乡田亮二 。5月，与大泽隆夫、广末凉子联袂主演以16世纪的日本战国时代为背景的动作片《侠盗石川》，饰演日本战国乱世中超然世外的大盗石川五右卫门 。2010年，出演奇幻片《世界奇妙物语20周年秋季特别篇》，首次挑战演绎一名 流浪汉 。5月，与菅野美穗搭档主演改编西原理惠子同名漫画的爱情片《常开野蔷薇》，饰演高中老师鹿岛 。11月，与田村正和合作主演推理片《球形的荒野》 。2011年，与苍井优搭档出演根据梶原一骑所著漫画改编爱情剧《街角洋果子店》，饰演西点师十村辽太郎 。2012年，出演以明治维新初期为背景的动作片《浪客剑心》，饰演前新撰组成员斋藤一 。2013年，与生田斗真、松雪泰子领衔主演动作片《脑男》，饰演警察茶屋 。2014年4月，与唐泽寿明合作主演改编自池井户润同名小说的商战剧《罗斯福游戏》 。2015年9月，与本木雅弘搭档主演根据东野圭吾同名小说改编的动作片《天空之蜂》 。10月，出演由田中亮、关野宗纪联合执导的爱情片《成熟女子》，饰演侦探小说家高山文夫 。2016年，出演7月在朝日电视台木九档期播出的新剧《初次见面我爱你》 。