1983年，李丽珍参与黄百鸣制作的影片《开心鬼》，开始踏入影坛。1987年，李丽珍主演谭家明执导的电影《最后胜利》，获得第七届香港金像奖最佳女主角提名 。1992年加入香港电视广播有限公司，与郑少秋、刘青云、郭蔼明合拍电视剧《大时代》。1994年参演高志森监制的电影《蜜桃成熟时》 ，票房高达1200万；同年主演的《爱的精灵》《不扣钮的女孩》上映，李丽珍将事业重心由影视转到歌唱方面发展；同年与艺能动音签约，推出首张国语唱片《纯真》。1996年淡出娱乐圈，后于1998年复出娱乐圈。1999年与黄秋生主演了电影《千言万语》，凭借该作品她获得了第36届台湾电影金马奖最佳女主角奖 。2002年与内地演员陈龙在主演了邓建国执导的电影《母亲快乐》 ，她在影片中担任女主角“郭辛丽”。2003年与盖克联袂出演悲剧故事片《妈妈别走》 ，她在影片中饰演“丁淑芬”。2004年出演电影《母夜叉与花魁女》 。2005年参演内地电视剧《仙剑奇侠传》，与胡歌、刘亦菲、安以轩合作，李丽珍在剧中饰演“圣姑”。2006年与江宏恩、杨幂、林佑威参演浪漫励志爱情时代电视剧《相逢何必曾相识》 2009年与张静初主演内地电影《红河》，她在剧中饰演“阿水”，电影已于4月8日上映 。2011年参演内地都市情感伦理剧《文家的秘密》 ，饰演“林雪”。2013年，李丽珍重返香港电视广播有限公司，与李若彤、袁洁莹、叶蕴仪、张慧仪、江欣燕与陈慧珊共同参演电视剧《女人俱乐部》，她在剧中饰演“朱莉”，电视剧于2014年4月21日首播 。