1988年出演了个人首部电影《夏日尖兵》，从而进入演艺圈 。1989年11月与科林·费尔斯、费尔鲁扎·鲍克联合主演的爱情片《最毒妇人心》上映。1990年与安杰丽卡·休斯顿、约翰·库萨克共同主演了剧情片《千网危情》，在片中饰演专门利用美人计行骗的妓女迈拉，并凭借该片获得第63届奥斯卡金像奖最佳女配角的提名 。 1991年主演由迈克·尼科尔斯执导的剧情片《意外的人生》，在片中饰演男主人公马修斯美丽的妻子萨拉；12月与沃伦·比蒂、哈维·凯特尔共同主演的传记片《巴格西》上映，在片中饰演年轻漂亮的女演员弗吉尼亚希尔，并获得第49届美国金球奖剧情类最佳女主角的提名 。1994年主演的爱情片《爱情故事》上映。1995年参与拍摄改编自莎士比亚同名戏剧作品的剧情片《理查三世》，在片中饰演伊丽莎白女王；11月出演爱情片《白宫奇缘》，并凭借该片获得第53届美国金球奖音乐喜剧类最佳女主角的提名 。1999年1月在尼尔·乔丹执导的惊悚片《在梦中》中饰演女主角克蕾儿；9月与凯文·史派西、索拉·伯奇共同主演了剧情片《美国丽人》，在片中扮演一位被事业所困的母亲卡罗琳，并获得第6届美国演员工会奖最佳女演员奖和第72届奥斯卡金像奖最佳女主角的提名 。2 003年出演的西部片《天地无限》上映 。2004年主演由伊斯特凡·萨博执导的剧情片《成为朱莉娅》，在片中饰演伦敦歌剧院的当家女主唱朱莉娅·朗伯，并获得第77届奥斯卡金像奖最佳女主角的提名以及第62届美国金球奖音乐喜剧类最佳女主角 。2005年主演的剧情片《哈里斯太太》上映，安妮特·贝宁凭借该片获得第64届美国金球奖电视电影最佳女主角提名 。2006年与约瑟夫·克罗斯、布莱恩·考克斯、亚历克·鲍德温共同主演了剧情片《夹缝求生》，并获得第64届美国金球奖音乐喜剧类最佳女主角的提名 。2008年出演了喜剧片《女人们》，在片中饰演杂志编辑西尔亚·福勒 。2010年与朱丽安·摩尔、马克·鲁法洛、米娅·华希科沃斯卡、乔什·哈切森共同主演了剧情片《孩子们都很好》，并获得第83届奥斯卡金像奖最佳女主角的提名以及第68届美国金球奖音乐喜剧类最佳女主角 。2012年与克里斯汀·韦格、达伦·克里斯合作拍摄了喜剧片《最有可能的女孩》；此外，她还参演了由保罗·达诺、佐伊·卡赞主演的爱情片《恋恋书中人》 。2014年出演剧情片《搜寻》，在片中饰演一所孤儿院的负责人海伦 。2016年凭借电影《二十世纪女人》 提名第32届独立精神奖最佳女主角 。