1995年，查理兹·塞隆出演了自己的电影处女作《芝加哥打鬼3》，在片中饰演一个小角色 。1996年，查理兹·塞隆出演了黑色喜剧《山谷两日》 。之后便片约不断，参演了《总有骄阳》《巴格·文斯传奇》《怒海潜将》《甜蜜十一月》等多部影片。2003年，她出演了商业片《偷天换日》 。在2004年的电影《女魔头》中，她出演连环女杀手，她凭借自己的演技获得金球奖最佳女主角和第76届奥斯卡最佳女主角奖 。她也成为第一位来自非洲的奥斯卡影后，她获奖之后，南非总统姆贝基还赠送给她一块刻有“查理兹·塞隆”字样的金砖，以表彰她为南非人民赢得的荣誉 。2005年，她留名好莱坞星光大道，成为第2291个留名星光大道的明星。同年，她还因电影《北方风云》再次提名奥斯卡 。2007年，她出演了反战影片《决战以拉谷》 。2008年，她与威尔·史密斯联合出演了科幻动作影片《全民超人》 。2009年3月，她登上英国《GQ》杂志封面 。2012年，她加盟《普罗米修斯》，饰演威兰公司高级管理梅若迪斯·维克斯 。同年，她主演的《白雪公主与猎人》上映 。2014年5月30日，与塞思·麦克法兰、阿曼达·塞弗里德、连姆·尼森等主演的电影《西部的一百万种死法》在美国上映，饰演安娜 。2015年，查理兹·塞隆凭借电影《西部的一百万种死法》提名第35届金酸莓奖最差女主角和最佳银幕组合 两个奖项。 此前她曾因电影《甜蜜的十一月》提名第22届金酸莓奖最差女主角。接拍电影《灰人》，扮演一个身手不凡的女特工 。2016年，正式加盟《速度与激情8》，饰演反派 。西恩·潘担任导演的《最后的模样》（The Last Face），在戛纳国际电影节上首映 。在《最后的模样》中，查理兹·塞隆扮演一位国际救援组织的主管，在利比里亚工作的她与一位固执且冲动的医生陷入了热恋，但发自本性的爱情，却与两人对立的意见产生了强烈冲突，这也造就了两人无法愈合的裂痕 。2016年8月，查理兹·塞隆以1.6千万美元年收入，获得2016年《福布斯》全球十大最高收入女星第6名。