1991年，18岁的格温妮丝·帕特洛在自己的教父史蒂芬·斯皮尔伯格的影片《霍克船长》中担任角色，扮演剧中少女时期的温蒂。1993年，格温妮丝·帕特洛在影片《无情大地有情天》中首次担纲主演，同年又与妮可·基德曼搭档拍摄了《体热边缘》 。1994年，她拍摄了《帕克夫人的情人》和《总统的秘密情人》 。1995年，她在《七宗罪》中扮演年轻貌美、温柔体贴的妻子。1996年，格温妮丝拍摄了她的成名作《艾玛》 。1998年，格温妮丝先是接受了英国导演彼特·郝伊特的邀请，主演了英国影片《双面情人》，她为此片将自己的一头秀发剪短，并回绝了成为电影《泰坦尼克号》的拍摄。紧接着她又拍摄了两部重拍经典片《烈爱风云》和《完美的谋杀案》，后者改编自希区柯克的《电话谋杀案》 。同年，她出演《莎翁情史》。格温妮丝·帕特洛凭借此片的出色表演获得了第71届奥斯卡最佳女演员奖 ，并成为好莱坞明星 。1999年，格温妮丝与马特·达蒙合作主演了《天才雷普利》，该片成为1999年最具争议性的影片之一 。之后，格温妮丝主演的影片还包括有《瓶中美人》、《夹缝求生》、《晚安好梦》、《两个情人》等各种类型的作品 。2008年，她参演电影《钢铁侠》，在其中与小罗伯特·唐尼扮演一对欢喜冤家，之后又继续出演《钢铁侠2》 。2010年主演《乡谣情缘》，她在片中扮演一个沉浮不定的乡村音乐大明星，与一位年轻的作曲家一同筹办自己的演唱会 。2011年2月27日，她作为表演嘉宾出席第83届奥斯卡颁奖礼，演唱她的入围歌曲《乡谣情缘》的主题曲《回家（Coming Home）》 。2013年，格温妮丝·帕特洛再次与小罗伯特·唐尼一同出演了《钢铁侠3》 。2015年8月21日，格温妮斯·帕特洛在《福布斯》公布的2015全球最高薪女星排行榜中，以年收入900万美元，排第12名 。2016年，格温妮斯·帕特洛凭借《贵族大盗》提名第36届金酸莓奖最差女主角 。