1987年，蕾妮初登电视荧屏，在电视系列剧《Sable》中饰演女一个配角。1989年，第一次进军大银幕，在《大联盟》(Major League)中扮演男主角的女朋友。后来接连演了几个女朋友或妻子的角色，直到1992年在《轰天炮3》(Lethal Weapon 3)中扮演内务部女侦探，这种状况才得以改变。其后几年间，她扮演的两个角色奠定了她好莱坞戏剧演员和性格演员的双重地位：一个是在《赎金风暴》(Ransom)中饰演的被绑架儿子的母亲，另一个是在《飞鼠洛基冒险记》(The Adventures of Rocky & Bullwinkle)中饰演的外国美女间谍卡通形象。虽然人们对《飞鼠洛基冒险记》褒贬不一，但对于蕾妮的演技却赞赏有加。2014年，蕾妮·罗素凭借在其丈夫丹·吉尔罗伊担任编剧并执导的电影《夜行者》中的精湛演技，提名第68届英国电影学院奖最佳女配角 。并获得圣迭哥影评人协会奖最佳女配角 。