梅丽尔·斯特里普1977年出演第一部电影《朱莉娅》。1978年，由于斯特里普在影片《猎鹿人》中的表演，她获得了第一次奥斯卡奖提名。1979年，她出演了《乔·泰南的引诱》、《曼哈顿》、《克莱默夫妇》三部影片，获得了纽约影评协会的最佳女演员奖，《克莱默夫妇》一片使她获得了奥斯卡最佳女配角奖。1981年，在《法国中尉的女人》中，梅丽尔·斯特里普一人分饰“戏中戏”里性格命运截然不同的两个角色，一个是演员安娜，一个名叫莎拉。 1982年，当《苏菲的选择》的导演帕库拉向斯特里普发出邀请时，先是遭到了她的否决，她坚持要看过剧本才接演角色。梅丽尔·斯特里普因此片获得了了第二个奥斯卡奖。1983年，梅丽尔·斯特里普出演《西尔克伍德》里的普通女工，之后出演了《走出非洲》中的女作家艾萨克，《紫苑草》里的女艺术家，《暗夜哭泣》里失去儿子却被人误解中伤的隐忍母亲和《来自边缘的明信片》中的二流女演员。 20世纪90年代，梅丽尔·斯特里普不可避免地要面对转型，虽有《飞越长生》和《狂野之河》等作品，但相对光华璀璨的20世纪80年代，四十几岁正处在女演员青黄不接时候的斯特里普显得沉寂了许多。1995年，她出演了《廊桥遗梦》。 1996年，她在《马文的房间里》饰演女儿Lee，在《最爱是谁》扮演一位母 亲。1999年，斯特里普在《弦动我心》中扮演一位小提琴教师佳斯帕里。 2002年梅丽尔·斯特里普出演的《时时刻刻》、《改编剧本》呈现出明显的后现代主义色彩。《改编剧本》使得斯特里普第十三次获得奥斯卡提名。 2004年与阿尔·帕西诺联手出演的迷你电视剧集《天使在美国》，包揽当年艾美奖各大奖项。2006年时尚轻喜剧《穿普拉达的女王》以夏季档黑马姿态出现，斯特里普奉献又一经典银幕形象，同时为自己积聚起惊人的票房号召力。2007年，她主演了《反恐疑云》、《夜幕》与《暗物质》。 2008年，梅丽尔·斯特里普与菲利普·塞默·霍夫曼、艾米·亚当斯合作出演了《虐童疑云》 ，并入围了第81届奥斯卡奖最佳女主角提名。同年，梅丽尔·斯特里普搭档皮尔斯·布鲁斯南、阿曼达·塞弗里德、科林·费斯等出演了浪漫歌舞片《妈妈咪呀》 ，并获得第66届金球奖最佳女主角提名。2009年，梅丽尔·斯特里普与艾米·亚当斯再度携手出演浪漫喜剧《朱莉与朱莉娅》 ，并获得第82届奥斯卡奖最佳女主角提名。同年，梅丽尔·斯特里普主演了南希·迈耶斯执导的中年人浪漫爱情剧《爱很复杂》 ，并入围第67届金球奖最佳女主角角逐。此外，梅丽尔·斯特里普还在动画片《了不起的狐狸爸爸》中献声配音 。2011年，梅丽尔·斯特里普出演了英国前首相玛格丽特·撒切尔夫人的传记电影《铁娘子》 ，并凭借此次演出获得第84届奥斯卡奖、第69届金球奖、第65届英国电影学院奖等奖项的最佳女主角。2012年，梅丽尔·斯特里普与汤米·李·琼斯、史蒂夫·卡瑞尔主演了家庭喜剧片《大希望温泉》，这部电影也是梅丽尔·斯特里普与导演大卫·弗兰科尔在《穿普拉达的女王》之后的再度合作 。梅丽尔·斯特里普也获得了第70届金球奖最佳女主角提名。2013年，梅丽尔·斯特里普与朱莉娅·罗伯茨、伊万·麦克格雷格合作出演了《八月：奥色治郡》，本片改编自同名热门话剧 。梅丽尔·斯特里普还凭借此片获得了第86届奥斯卡奖、第71届金球奖最佳女主角提名。2014年，梅丽尔·斯特里普与杰夫·布里吉斯护驾年轻男星布兰顿·思怀兹主演了全明星阵容科幻新片《赐予者》，梅丽尔·斯特里普在片中的角色被描述为“乌托邦社会中控制秩序的独裁者” 。同年，梅丽尔·斯特里普与希拉里·斯万克、海莉·斯坦菲尔德出演了汤米·李·琼斯自编自导自演的西部片《送乡人》 。12月，梅丽尔·斯特里普在迪士尼奇幻歌舞大作《魔法黑森林》中饰演邪恶女巫，本片由《芝加哥》导演罗伯·马歇尔执导，改编自同名舞台剧 ，梅丽尔·斯特里普凭借此片获得了第87届奥斯卡奖最佳女配角提名。 2015年，梅丽尔·斯特里普出演了由乔纳森·戴米执导的音乐喜剧电影《瑞克和闪电》，在片中斯特里普一改往日的端庄优雅，皮衣皮裤加身，变身朋克范十足的摇滚辣妈，该片于8月7日在北美地区上映 。2015年8月21日，梅丽尔·斯特里普在《福布斯》公布的2015全球最高薪女星排行榜中，以年收入800万美元，并列第13名。 2016年2月11日，作为嘉宾出席了第66届柏林国际电影节。