1994年至1998年，威廉姆斯最初于电视开始演艺生涯，包括《灵犬莱西》、《海滩游侠》、《好人不易做》（Home Improvement）。威廉姆斯的首部电影为《异种》，之后拍摄《褪色天堂》与《H20抓鬼节》。不过威廉姆斯的成名作是美国电视系列剧《恋爱时代》，她在六季的电视系列剧中全部有演出 。1998年至2004年，在《恋爱时代》结束后，威廉姆斯积极转型至电影圈。她与克里斯腾·邓斯特合作，在讽刺水门案的电影《白宫也疯狂》（Dick）饰演亚莲娜；也与克里斯蒂娜·里奇演出《少女初体验》（Prozac Nation）。其他演出包括HBO电视系列剧《爱你钟情》（If These Walls Could Talk 2）、《李岚的天空》（The United States of Leland）、《最爱她》（Me Without You），与西格妮·薇佛合演的《心碎天堂》（Imaginary Heroes）。威廉姆斯在《下一站，幸福》（The Station Agent）的演出，让她获得影视演员协会最佳整体演出奖的提名。2005年，与李安合作的《断背山》（Brokeback Mountain），出演同妻的米歇尔凭借内敛有力的表演打开了知名度，让她赢得了评论首选奖最佳女配角奖，同时也获得奥斯卡金像奖与金球奖最佳女配角奖提名 。2006年，她与保罗·吉马蒂合演《雄鹰垂危》（The Hawk is Dying）。2007年，她与伊森·霍克合演《最炎热的州》（The Hottest State），以及《我不在那儿》（I'm Not There），该片与凯特·布兰切特、希斯·莱杰、茱莉安·摩尔合作 。2008年，同伊万·麦克格雷格合作的英国影片《燃烧》在圣丹斯电影节上映 。她又出演了导演卢卡斯.莫迪森的《猛犸象》和金牌编剧查理.考夫曼的《纽约提喻法》 。两部电影分别入围威尼斯和戛纳电影节竞赛单元。2009年的《温蒂和露西》将米歇尔推上了演艺事业的第一个高峰。在2008年多伦多电影节上，该片被提名为最佳影片（最终败给了《》），而米歇尔也获得了影后的提名 。2010年，米歇尔先是出演的一部大制作电影，马丁·斯科塞斯的《禁闭岛》，在本片中与莱昂纳多·迪卡普里奥和本·金斯利联手 。又与瑞恩·高斯林合作了独立影片《蓝色情人节》，影片对于爱情的讲述令人心碎动容，米歇尔的大胆演出也受到了旧金山影评人的好评，并获得了她演艺生涯中的首次奥斯卡影后提名 。2011年，米歇尔从凯特·哈德森、斯嘉丽·约翰逊、艾米·亚当斯等多位女星中脱颖而出，得到了《我与梦露的一周》中玛丽莲·梦露的角色 。米歇尔的演技受到了国外媒体的好评，她也因为本片第二次获得奥斯卡最佳女演员提名 。2012年，第69届美国电影电视金球奖颁奖典礼在好莱坞贝弗利山举行，米歇尔·威廉姆斯（Michelle Williams） 凭《我与梦露的一周》获音乐、喜剧类电影最佳女主角奖。同年，成功扮演了女神梦露之后的米歇尔主演了影片《跳支华尔兹》 。本片中，米歇尔先前的女神扮相全无，反而变成了一个梳着简单发型、身穿运动服的素颜女生。本片在多伦多电影节上映之时得到非常好的评价，米歇尔的表演也备受称赞 。2013年7月，成为路易威登（LV）手包的新代言人。同年，在大制作影片《魔境仙踪》和《与梦露的一周》都非常成功 ，但 Michelle 还是要回到独立电影产业中去，她着手重拍 2009 年的意大利惊悚片《双重时间》。她和《了不起的盖茨比》中的演员Joel Edgerton 在其中扮演一对在抢劫案中受害的夫妇。2016年，《海边的曼彻斯特》上映，电影由卡西·阿弗莱克与米歇尔·威廉姆斯出演 。