2000年，出演青春偶像剧《流星花园》，在剧中饰演“杉菜”一角 。该于2001年在台湾首播，2002年上映之后以平均收视6.99成为台湾电视剧收视第四，同年《流星花园》在中国内地播出 。2004年大S与刘烨拍摄了她的电影处女作《疑神疑鬼》 。同年她与F4中的周渝民合作主演台湾偶像剧《战神》，俩人在该剧中担任男女主角 。2005年，大S自己创作的《美容大王》一书在中国内地、台湾上市出售。据统计《美容大王》在内地、台湾热卖并已突破80万本 。2006年5月26日，参演台湾惊悚电影《诡丝》，该影片入围戛纳电影节“官方正式观摩影片”单元 。 2007年，与罗志祥共同出演偶像剧《转角遇到爱》，该剧获得年度合拍偶像剧领域的“收视冠军” ；同年其创作的书籍《美容大王2·揭发女明星》出版发行 ；该年，大小S再次合作主持美食节目《大小爱吃》，10月因小S待产停播，2008年3月12日重新复出进棚录制 。2008年在动作电影《保持通话》中徐熙媛饰演单亲妈妈Grace王海晴 ，并入围第28届香港电影金像奖之最佳女主角奖 ；2008年5月参演爱情电影《爱的发声练习》，在剧中饰演女主角小猫；同年7月5日，与陶晶莹、徐熙娣、侯佩岑共同主持第19届台湾金曲奖流行类颁奖典礼 ；8月24日，与陈建州主持台湾中视推出的舞蹈综艺节目《舞林大道》 ；9月28日大S参演的动作电影《保持通话》上映，上映4天就取得了300多万港币的票房 ；11月5日，参演科幻警匪片《未来警察》，影片中与刘德华演绎一段穿越时空的感情 。 2009年，出演主演喜剧电影《大内密探零零狗》。 3月15日，出演偶像剧《泡沫之夏》，片中饰演尹夏沫。 6月获善待动物组织网站，公布成为《2009年亚洲最性感素食女艺人》 。7月20日台湾偶像剧《泡沫之夏》杀青，剧中主演大S、黄晓明等参加剧组21日在台北举办的杀青酒会。 7月30日，其出演的古装喜剧《大内密探灵灵狗》在全国各大影院上映 。10月6日参演爱情故事影片《全城热恋》。 11月3日，在武侠电影《剑雨江湖》中扮演女杀手。 2010年4月1日参演由任贤齐、罗家英等主演的动作喜剧古装片《龙凤店》。8月1日与刘德华、郑伊健等明星接拍影片《未世录》。 8月12日，出演古装喜剧片《龙凤店》 ；11月接拍民国武侠电影《大武生》，饰演席木兰 。2011年7月12日，参与拍摄歌手苏见信的MV《黎明之前》 ；9月5日，大S与电影主创韩庚、吴尊、洪金宝、刘谦在北京出席《大武生》首映礼 。2012年6月21日参演的影片《车手》在香港连续2周荣获票房冠军。 12月美国电影网站《TC Candler》公布年度全球“百大最漂亮面孔女星”，徐熙媛入围榜单，名列89。