1992年，她首次在大银幕亮相，在影片《火腿火腿》中扮演一名与工厂主儿子相恋的缝纫女工 。同年又拍摄了《美丽的季节》、《反叛者》及《因为有爱》。1994年，克鲁兹到美国发展，1995年与尼克汉姆合作了《天使之恋》，1997年她第一次与导演阿莫多瓦合作，在其执导的《抖动的肉体》中饰演一个小角色。 1998年，佩内洛普·克鲁兹因《你梦中的女孩》一片获得过西班牙最佳女演员奖。1993年，克鲁兹在获得奥斯卡最佳外语片大奖的《BelleEpoque》出演了4姐妹之一。1999年，克鲁兹在获得奥斯卡最佳外语片大奖的《有关我母亲的一切》中饰演一位可爱的修女 。2000年，好莱坞片邀请克鲁兹主演了《顶级女郎》和《骏马》。在《顶级女郎》这部类型喜剧片里，克鲁兹饰演了一个自信而迷人的厨师。在《骏马》中，她她饰演了墨西哥农场主美丽的女儿 。2006年，她和阿莫多瓦又一次合作影片《回归》，并因此入围奥斯卡、金球奖及英国电影学院奖最佳女主角。2009年，克鲁兹凭借在伍迪·艾伦影片《午夜巴塞罗那》中的表演获第81届奥斯卡奖最佳女配角奖 。2011年4月1日，佩内洛普·克鲁兹在老公哈维尔·巴登以及约翰尼·德普的陪伴下，在加州好莱坞的El Capitan剧院门前按下了自己的手印。她成为星光大道上的第2436个留下名字的明星，也是首个在星光大道上留下名字的西班牙女星 。2016年，好莱坞喜剧明星本-斯蒂勒和欧文-威尔逊联袂主演的喜剧大片《超级名模2》，在英国伦敦的莱斯特广场举行了首映仪式 。西班牙女星佩内洛普-克鲁兹、主角本-斯蒂勒、欧文-威尔逊、威尔-法瑞尔、娜塔莉-多默、米莉-麦金托什、拉娜-斯通等集体亮相 。加盟电影《东方快车谋杀案》 。