1998年11月7日，妻夫木聪在电视剧《闪亮的日子》首度亮相，正式开始了演艺事业 。同年12月26日，出演电影《迷之转校生》，在片中饰演岩田广一，这是他首次出演电影 。1999年，妻夫木聪和哥哥妻夫木晋也以及铃木大辅组成乐队“Basking Lite”进行音乐活动，妻夫木聪在乐队担任贝斯手和主音 ；1月11日，出演由反町隆史、江角真纪子主演的电视剧《三十拉警报》；1月6日，出演的电视剧《上班女郎》播出，在剧中饰演中田；4月15日，出演由叶月里绪菜、菅野美穗主演的电视剧 《美丽的真相》；6月14日，出演的电视剧《恐怖童话之爱丽丝梦游仙境》播出；12月18日，客串出演反町隆史、松岛菜菜子主演的电视剧《麻辣教师GTO》。2000年4月14日，出演堤幸彦执导的电视剧 《池袋西口公园》，在剧中饰演斋藤富二夫，妻夫木聪也因该剧使得知名度有所提高；7月3日，出演安田成美、田中美佐子主演的电视剧《爱的界限》，在剧中饰演盐屋笃志一角。 2001年1月11日，出演武内英树执导的电视剧《不平则鸣》，在剧中饰演町田和哉；3月24日，与酒井美纪合作出演清水崇执导的富江系列第四部《富江 re-birth》；4月13日，与樱井翔合作出演《离天国最近的男人2》，在剧中饰演隐岐之岛正 ；7月2日，出演竹野内丰、广末凉子主演的电视剧《奉子成婚》，在剧中饰演新庄巧；9月24日，出演的电视剧《柏拉图式性爱-前篇》播出，在剧中饰演辻本峻；同月，出演描绘高中生男子水上芭蕾的励志电影《五个扑水的少年》，饰演男主角铃木智，这是他首次担任电影主演 ，该片全球总票房突破1亿美元并参加了柏林国际电影节，他凭借此片获得第25回日本学院奖的最佳新人奖和最佳男主演奖提名 ；还与木村拓哉合作出演时代剧《忠臣藏》。2002年1月9日，出演洼冢洋介、常盘贵子主演的电视剧 《漂流教室》，在剧中饰演藤泽隆太；2月1日，出演的电视剧《东京近路女郎》播出；3月15日，出演TBS电视台制作的电视剧《木更津猫眼》，在剧中饰演山田；4月10日，出演的电视剧 《婚礼策划人》播出，在剧中饰演鸣海柊平；5月14日，在名古屋电视台拍摄的纪念剧集《SABU》中独挑大梁 ；7月1日，出演的电视剧《午餐女王》播出，在剧中饰演锅岛纯三郎；10月，出演三池崇史执导的电影 《杀手阿二》，饰演男主角左武；12月，与绫濑遥合作出演行定勋执导的电影果酱短篇集《JUSTICE》。 2003年3月28日，出演电视剧《池袋西口公园SP》，在剧中饰演斋藤富二夫一角；4月11日，与铃木京香合作出演电视剧 《帅哥医生》，在剧中饰演实习医生齐藤英二郎，这是他首次主演电视剧 ；7月1日，与伊藤步、柄本明联袂主演电影《再见！小黑》，片中饰演中学生亮介；在7月份上档的富士电视台月九档《午餐天后》中搭演花旦竹内结子；8月30日，出演饭田让治执导的电影《天咒》，在片中饰演两位幸存者之一的青木照；12月13日，与池胁千鹤合作主演的犬童一心执导电影《Jose与虎鱼们》上映，饰演男主角恒夫，影片获得日本电影旬报奖第四名，凭借这部作品妻夫木一举获得了日本电影旬报奖最佳男主角奖 ；同年，妻夫木聪凭借《五个扑水的少年》让他拿下第39届日本电影金箭奖的最佳新人奖和日本年度映画大赏个人特别奖，更获得日本金像奖最佳男主角 。 2004年1月3日，出演的电视剧《帅哥医生特别篇》播出，在剧中饰演齐藤英二郎；3月20日，出演行定勋执导的电影《日出前向青春告别》，在片中饰演男主角；4月2日，出演朝日电视台45周年特别单元剧《失去城堡的人》，在剧中饰演八寻树一郎；4月11日，与柴崎幸合演电视剧《橙色岁月》，在剧中饰演攻读社会福利心理学专业的大四学生结城棹；7月10日，与安藤政信联袂主演电影《69 sixty nine》，饰演淘气的高三学生矢崎剑介；12月18日，出演大谷健太郎执导的电影《大约三十个谎言》，饰演男主角清目秀的小骗子佐佐木；他又赢得了日本报知电影奖的最佳男主演奖 。2005年3月5日，出演科幻电影《暴风女神》，饰演特殊潜航艇正操舵手折笠一曹；3月19日，客串科幻电影《铁人28号》；4月2日，客串由宫藤官九郎执导的喜剧电影《真夜中的弥次先生喜多先生》；4月12日，出演的电视剧《世界奇妙物语》春季特别篇《美女罐》播出；7月4日，出演的电视剧《慢波舞》播出，在剧中饰演芹泽理一，这是他首次主演月9档电视剧 ；10月29日，主演行定勋执导的古典纯爱片《春之雪》，饰演男主角松枝清显，该片被誉为日本经典纯爱电影之一。 2006年6月10日，特别出演电影《软的生活》；9月16日，在好莱坞赛车动作电影《速度与激情3东京漂移》出任友情客串，一共特别出演25秒；9月30日，与长泽正美一起主演的新纯爱物语《泪光闪闪》上映，饰演男主角新垣洋太，影片票房过30亿。2007年1月27日，出演的电影剧作《多罗罗》上映，在影片中饰演男主角百鬼丸，票房超过30亿；6月23日，出演降旗康男执导的时代剧作《凭神》，饰演男主角别所彦四郎；9月8日，出演的黑泽明电视特别单元剧第一夜《天国与地狱》播出，在剧中饰演竹内银次郎；10月20日，在电影《欢迎来到隔离病房》中客串5分钟；同年，出演《人生乃歌谣》短篇电影集第九集《想遇见你，想遇见你》；妻夫木聪还参演了野田秀树的舞台剧《キル》（2007年12月7日～2008年1月30日）。 2008年6月7日，在电影《魔幻时刻》饰演男主角备后登；8月02日，在电影《黑暗中的孩子们》中饰演男配角与田博明；8月16日，在电影《东京狂想曲》中特别出演2分钟；9月13日，在电影《帕高与魔法绘本》中出演男配角室町；11月1日，主演电影《小猪教室》，饰演男主角星老师，入围第21回东京国际电影节竞赛单元，获得观众奖和TOYOTA Earth Grand Prix评审团奖；在《木更津猫眼》的大结局中，妻夫木友情客串了一名职业棒球手小山田。2009年1月7日，出演电影《感染列岛》，饰演男主角松冈刚，该片还于中国内地上映；1月，首次主演的NHK大河剧《天地人》播出 ，因此他圆了自己曾在出道时采访中说的“主演大河剧是自己身为演员的目标”，妻夫 木聪在剧中饰演上杉景胜的家臣、被誉为天下第一陪臣直江兼续 ；5月28日，主演的日韩合作黑帮题材电影《走私船》在日本上映；10月10日，在电影《维荣之妻:樱桃与蒲公英》中出演男配角。2010年7月17日，为力挺好友特别出演《五个暴走的少年》；9月11日，在电影《恶人》中饰演男主角清水佑一，该片获得日本电影旬报奖年度作品第一，入围蒙特利尔国际电影节竞赛部分。妻夫木聪也凭借此电影获得了第34届日本电影学院赏最佳男主角 和第53届日本蓝丝带电影赏最佳男主角 。2011年5月28日，出演电影《昔日的我》，饰演男主角泽田，该片获得当年旬报第九；10月22日，出演电影《走私者》，饰演男主角砧凉介，该片入围第36届多伦多电影节午夜疯狂单元。2012年6月16日，出演电影《爱与诚》，饰演男主角太贺诚，该片入围戛纳电影节午夜放映单元；8月16日，出演的电视剧 《东野圭吾推理系列》第六集播出，在剧中客串一分钟，饰演北泽孝典；11月3日，出演电影《拥抱黄金飞翔》，饰演男主角幸田弘之。2013年1月19日，在电影《东京家族》中饰演男配角平山昌次，该片成为柏林国际电影节特别招待作品，妻夫木聪凭此获日本电影学院奖最佳男配角提名 ；11月9日，在电影《清须会议》中饰演男配角织田信雄；2014年1月11日，在电影《菜鸟评审员》中饰演男主角太田喜一郎；1月25日，在电影《小小的家》中饰演男配角荒井健史，该片入围柏林电影节主竞赛单元；5月24日，在电影《我们的家族》中饰演男主角浩介，该片入围旬报第五；6月27日，在电影《渴望》中饰演男配角浅井刑警；7月，出演的富士翻拍台庆剧《年轻人们2014》播出；9月13日，在电影中《窈窕舞妓》客串赤木裕一郎一角 ；12月20日，出演的电影 《温哥华的朝日》上映，在电影中饰演男主角队长笠原赖治。 2015年，为3D动画电影《STAND BY ME哆啦A梦》中长大后的野比大雄配音，该片于8月8日日本上映。 8月27日，出演古装动作片《刺客聂隐娘》，扮演一位遇船难滞留大唐、同聂隐娘相遇的日本遣唐使磨镜少年 ，这是妻夫木聪首次与中国导演合作，作品入围第68届戛纳电影节主竞赛单元 。2016年3月12日，参演的电影《家族之苦》上映；同年出演时代剧《殿、利息でござる!》，饰演浅野屋甚内 ；在李相日执导电影《愤怒》中饰演在广告公司工作的藤田优马 。主演第135届直木赏提名作改编的电影《愚行录》 。出演导演大根仁的恋爱喜剧《想成为奥田民生的男孩与让认识男性陷入疯狂的女孩》 。