1986年，出演首部作品《凯旋在子夜》，塑造出军人童川这一人物 。1991年，拍摄了张西河执导的谍战剧《拂晓枪声》，出演军区侦察参谋楚灵 。2003年11月，与杨恭如搭档，主演了根据电影改编的同名电视剧《我的兄弟姐妹》，出演包老板 ；然后，拍摄了成浩执导的警匪剧《荣誉》，扮演因公殉职的警察局长；并且，又跟孙红雷合作拍摄了取材于石家庄真实案例改编的《征服》，饰公安副局长徐国庆 。2004年12月，拍摄了柳云龙执导的改编自麦家同名小说的谍战电视剧《暗算》，饰演中共地下党代号“大白兔”的罗进。2005年，与杨童舒共同主演了都市家庭亲情剧《男人养家》，扮演了养狗场场主 。2006年7月，参与拍摄易晓钟执导的单元式百集系列剧《非常女警》，石兆琪饰演杀手马可；随后，与李强、李永健搭档，拍摄警匪剧《深度较量》，出演刑警队副队长李锐一角；然后，在俞钟、文隽联合执导的亲情戏《谁怜天下慈母心》中饰郎云龙。2007年，主演张夷非执导的警匪剧《对峙》，饰李世达 。2008年，丁海峰、王奎荣主演的年代抗战剧《解密档案》里饰何崇儒。2009年1月，拍摄了高群书与陈国富联合执导的麦家作品改编的电影《风声》，饰演伪军剿匪司令张一挺；3月，主演煤矿安全题材故事片《命比天大》，演员石兆琪扮演煤矿主 。2010年3月，与任达华、黄圣依搭档，在非行执导的我国首部真正意义上的犯罪剧情片《守望者：罪恶迷途》中饰豹哥；6月，拍摄家庭伦理电视剧《吃亏是福》，饰五哥；10月，加盟李舒执导的抗战剧《川军团血战到底》的拍摄，饰齐爷；随后，与宋春丽、孙逊联合主演了谍战亲情戏《独刺》，饰演了一位有正义感、反对内战的国民党军官。2011年2月，出演了赵本夫短篇小说改编的作品《天下无贼》，饰石公安厅长；3月，在徐纪周执导的当代悬疑都市情感剧《歧路兄弟》中饰林左剩；8月，在李小璐、宋丹丹主演的当代都市轻喜剧《金太狼的幸福生活》中饰雷总；9月，拍摄了国内首部电视剧与同名网游启动的作品《南少林荡倭英豪》，石兆琪此次将饰演一位日本浪人；12月，与王雷、徐松岩共同主演了年代抗日剧《风雷动》，并在剧中扮演了国民党守备旅旅长张大炮；同年，主演中国首部硬汉动作电影《危情营救》，饰黑帮头目四哥 。2012年1月，参与了央视八套定制剧《聪明的小空空》的拍摄，并与潘长江、鲍国安合作；5月，出演特效惊悚怪兽类型电影《百万巨鳄》，塑造了养鳄人光头刘这一形象；7月，参与网络小说《第三种爱情》改编的电视剧《三爱》的拍摄，饰江心海，并与张歆艺、李光洁合作出演。2013年6月，参与吴京自导自演的动作战争电影《战狼》的拍摄 ；9月，在都晓执导的武打悬疑爱情剧《青年霍元甲之冲出江湖》，饰演坏事做尽的大反派毓克明。2014年8月，拍摄尤小刚执导的国内首部正面反映武警反恐特战队《神鹰反恐特战队》 ；10月，与张一山、朴河宣共同主演了3D古装动作喜剧《夺路而逃》。2015年12月，主演了讲述民间抗日力量与新四军游击队联合抗战的战争题材剧《战火中的兄弟》 。