西耶娜·米勒于2000年演出百老汇剧《Independence》，并曾参与BBC电视影集 《Bedtime》的演出。2004年起进军大银幕的西耶娜先后与裘德·洛合作《阿尔菲》，与丹尼尔·克雷格合作《夹心蛋糕》 。2006年，西耶娜·米勒与海肯卢珀合作了的人物传记片《工厂女孩》，西耶娜·米勒在片中饰演伊迪·塞奇威克 。2006到2007年，西耶娜一连接下了《密会》、《星尘》、《神秘匹兹堡》、《茶花女》四部影片。除了在《星尘》中西耶娜是配角以外，其余三部影片都由她担纲主演 。2007年，西耶娜与姐姐萨瓦娜·米勒创立Twenty8Twelve的自创品牌 。2009年，西耶娜·米勒在《特种部队：眼镜蛇的崛起》中饰演了性感“男爵夫人” 。2011年，西耶娜·米勒加盟由法国导演拉契得·波查拉执导的《窈窕主妇》 。2012年12月13日晚9点，好莱坞外国记者协会公布了第70届金球奖的提名名单，西耶娜·米勒入选迷你剧/电视电影最佳女演员提名 。 2013年4月，西耶娜·米勒凭借《那个女孩》中的表演获得英国学院奖电视类奖项最佳女主角的提名 。5月6日，西耶娜·米勒亮相2013纽约大都会博物馆时装庆典 。2014年，布莱德利·库珀和西耶娜·米勒主演的《美国狙击手》于12月25日北美圣诞档上映 。2015年2月，西耶娜·米勒登上《名利场》2015年好莱坞特刊全明星封面照 。 11月凭借《摩天大楼》提名第18届英国独立电影奖最佳女配角 。