1978年，陈百祥客串出演了由钟镇涛、谭咏麟、陈友主演的喜剧片《追赶跑跳碰》； 接着又与陈嘉仪、陈欣健、汪明荃等主演了电视剧《孖生姊妹》； 随后又与黄杏秀担任男女主角，主演了电视剧《青春热潮》。 1979年，陈百祥和谭咏麟一起参加了无线举办的歌唱比赛。结果陈百祥的排名在谭咏麟的前面。歌唱比赛获得的好成绩让陈百祥顺利地签约无线，并取名阿叻。当时，陈百祥正在主持《欢乐今宵》，无线特意为陈百祥设计了阿叻这样一个角色，意思就是很厉害。 1982年，陈百祥开始参与电影演出，拍摄的第一部电影是《摩登天师》，他的喜剧天分得到发挥。接着又先后拍摄了《贼王之王》、《82家房客》、《猎魔者》等喜剧片。 1983年，陈百祥加盟邵氏， 与谢贤、钟楚红主演了喜剧片《花心大少》，饰演富家子，该片排在了当年卖座电影第13名。 1984年，陈百祥与钟镇涛、钟楚红、张曼玉、关之琳主演了爱情喜剧片《青蛙王子》，饰演Lolanto，该片为1984年十大卖座华语片之一； 这之后陈百祥先后参与了《我爱罗兰度》、《好彩撞到你》、《癫凤狂龙》等影片的编剧工作，并参与演出。 1985年，陈百祥与张曼玉主演了王晶自编自导自演的轻喜剧《摩登仙履奇缘》，饰演陈七，最终拿下七百多万港币的票房。 1986年，陈百祥与刘德华、张敏、莫少聪等主演了科幻动作片《魔翡翠》，饰演Lau Ta。 1987年，陈百祥先后出演了王晶执导的剧情片《烂赌英雄》和爱情喜剧片《精装追女仔》，分别饰演王老五和交通灯。 1988年，陈百祥先后出演了喜剧片《精装追女仔续集》、《最佳损友》；文艺片《爱的逃兵》；动作片《火舞风云》等； 同年，谭咏麟用准备买房的3万元借给了35岁的陈百祥去破产管理局申请破产。 1989年，陈百祥先是主演了恐怖喜剧《捉鬼大师》、《猛鬼撞鬼》；接着又与曾志伟主演了剧情片《返老还童》，饰演拱注王；最后又与吴君如主演了奇幻恐怖片《哗鬼有限公司》，饰演孟加拉。 1990年，陈百祥与吴君如、叶子楣、成奎安、曹查理主演了恐怖喜剧片《天师捉奸》，饰演亚祥；之后与刘德华、李嘉欣、谭咏麟、陈松勇等主演了动作喜剧《至尊计状元才》，陈百祥在剧中分别饰演“Mao”和“Leslie”；又与刘德华、王祖贤主演了喜剧片《摩登如来神掌》，饰演厉藉。 1991年，陈百祥与洪金宝、曾志伟、冯淬帆、吴耀汉、秦祥林、胡慧中主演了动作喜剧《五福星撞鬼》，饰演鬼；随后又在为“演艺界赈灾基金”筹款所拍摄的《豪门夜宴》中客串大排档宾客。 1992年，陈百祥从出演《漫画威龙》开始，与周星驰合作了多部电影，包括《鹿鼎记》、《鹿鼎记II神龙教》、《武状元苏乞儿》等。 1993年，陈百祥参演了由周星驰、巩俐、郑佩佩主演的喜剧片《唐伯虎点秋香》，饰演祝枝山； 之后由参演了由刘德华、张学友、郑伊健、张卫健主演的动作片《超级学校霸王》，饰演体育评论员。 1994年，陈百祥推出专辑《我至叻》； 同年，陈百祥再次进入商业圈，与成龙、曾志伟、谭咏麟、梅艳芳等众多明星集资1000万港币，成立了一家东方魅力公司并且上市，市值最高的时候达到25亿港币。不过由于一个期指，陈百祥输掉了他几千万的身家，还倒赔了几千万，这是他人生的第二次破产。 1995年，陈百祥为无线电视主持游戏节目《运财智叻星》，因骄傲、自大、机智、调侃众星绯闻的形象而自成一派； 其后亦有主持《奖门人》，曾分别担任“奖门人”及“奖老”一职； 同年在香港体育馆连开七场演唱会。 1996年，陈百祥与钟丽缇、袁咏仪主演了奇幻喜剧《运财智叻星》；与洪金宝、曾志伟、苗侨伟主演了喜剧片《运财五福星》。 1997年，陈百祥以制作人的身份先后监制了《超级无敌追女仔》、《精装难兄难弟》和《超级无敌追女仔II之狗仔雄心》三部喜剧片，并参与演出。 1998年，陈百祥与葛民辉、朱茵、李鞍主演了喜剧片《超级整蛊霸王》，饰演荷兰叻。 1999年，陈百祥与罗嘉良、曾志伟、雷宇扬主演了喜剧片《电影鸭》，饰演徐屈； 随后与刘德华、张家辉主演了动作喜剧《赌侠大战拉斯维加斯》，饰演阿叻。 2003年，陈百祥监制了喜剧片《大丈夫》，并参与演出。 2004年，陈百祥参演了由余文乐、曾志伟、杜汶泽主演的喜剧片《《精装追女仔2004》，饰演警官叻Sir； 之后客串出演张卫健主演的电视剧《功夫足球》，饰演球评阿叻。2005年，陈百祥与滕丽名、苑琼丹、伍咏薇等主演了时装处境喜剧《窈窕熟女》，饰演私家侦探毕奇理。 2007年3月，陈百祥出山主持无线游戏节目《北京奥运玩得叻》； 随后与孟尧、曾志伟主演了喜剧片《七擒七纵七色狼》，饰演Rocky； 9月，陈百祥担任无线为迎接马季开锣而炮制特备节目《一马当先》主持。 2008年，陈百祥与邓紫衣主演了家庭喜剧《大四喜》，饰演何必发。 2009年，陈百祥参演了由贾晓晨、周柏豪、赵硕之、王璐瑶等主演的喜剧片《我要做靓模》。 2010年，陈百祥与黄晓明、任贤齐、周立波主演了古装喜剧片《唐伯虎点秋香2之四大才子》； 参演了由任贤齐、大S主演的古装爱情喜剧《龙凤店》，在剧中都饰演祝枝山。 2011年，陈百祥与田亮、元华、元秋主演了功夫喜剧电影《笑咏春》，饰演富豪。 2013年，陈百祥参演了由谭咏麟、曾志伟主演的喜剧片《我爱HK2013恭喜发财》（又名《王牌情敌》）饰演夏石森。