2000年，科林·法瑞尔出演第一部大银幕作品，在乔·舒马赫执导的战争影片《老虎营》 中饰演一个性格叛逆的新兵，凭借这个角色科林赢得了波士顿影评人协会的最佳男演员奖，开始了在好莱坞的演艺事业。同年，科林还与奥斯卡影帝凯文·史派西搭档出演萨丢斯·奥沙利文执导的犯罪片《王牌罪犯》 。2001年，科林出演了莱斯·梅菲尔德执导的西部喜剧片《 美国流氓》，饰演杰西·詹姆斯一角。2002年，科林再次同导演乔·舒马赫合作，主演了惊悚片《狙击电话亭》，饰演一个名叫谢波德的年轻人。同年，科林还与好莱坞动作影星布鲁斯·威利斯一起主演了影片《哈特的战争》，在片中饰演中尉汤姆·哈特，原是耶鲁法学院的学生，应征入伍到欧洲参战 。科林也凭借在《哈特的战争》中的表演，获得了2002年第6届上海国际电影节金爵奖-最佳男演员。科林还在史蒂文·斯皮尔伯格执导的科幻片《少数派报告》中，与汤姆·克鲁斯展开对手戏，成为好莱坞的主流演员 。2003年，科林与塞缪尔·杰克逊搭档出演克拉克·约翰森执导的动作片《反恐特警组》，片中饰演一名不甘寂寞的警探精英 。同年，科林还与阿尔·帕西诺、布丽姬·穆娜等合作出演动作片《谍海计中计》。2004年，科林·法瑞尔受到大导演奥利弗·斯通的青睐，也和好莱坞女影星安吉丽娜·朱莉搭档出演了历史题材影片《亚历山大大帝》 ，片中饰演历史上第一位征服欧亚大陆的帝王亚历山大大帝 。2006年，科林与奥斯卡影帝杰米·福克斯等合作出演了迈克曼·曼执导的影片《迈阿密风云》，在戏中与华人女星巩俐有精彩的对手戏。2008年，科林与好莱坞演技派男星爱德华·诺顿出演《冰上奇迹》、《蒲公英》导演加文·欧康诺执导的犯罪片《自豪与荣耀》，在片中饰演一名纽约警察吉米，讲述了纽约一个警察家庭的故事 。同年，科林还与主演了戏剧舞台出身的导演马丁·麦克道纳格的大银幕处女作《杀手没有假期》，科林·法瑞尔饰演一位到布鲁日的杀手，凭借这个角色科林获得电影类-音乐喜剧类最佳男主角 。2009年，科林与约翰尼·德普和裘德·洛合作，接拍希斯·莱杰未 完成的遗作《魔法奇幻秀》，讲述一个和魔鬼做了交易的博士在魔术秀中让观众展开心灵之旅的故事 。同年，科林还于奥斯卡影帝杰夫·布里吉斯、美国女演员玛吉·吉伦哈尔合作出演斯考特·库伯执导的剧情片《疯狂的心》，片中饰演摇滚巨星汤米·斯威特。2011年，科林与杰森·贝特曼、詹妮弗·安妮斯顿等合作出演喜剧电影《恶老板》中，片中客串一个小角色，开始有意拒绝型男的风格，改道喜剧路线 。2012年，科林与凯特·贝金赛尔、杰西卡·贝尔合作出演伦·怀斯曼执导的科幻片《全面回忆》，这部电影翻拍自1990年阿诺·施瓦辛格的同名电影 。同年，科林与山姆·洛克威尔、克里斯托弗·沃肯和伍迪·哈里森等合作，出演马丁·麦克唐纳执导的喜剧电影《七个神经病》，再次尝试出演喜剧风格的电影。2013年，科林与阿曼达·塞弗里德、乔什·哈切森搭档为克里斯·韦奇执导的蓝天工作室动画《森林战士》献声配音，这也是科林首次为动画电影配音 。同年，科林还在约翰·李·汉考克执导传记型影片《大梦想家》中饰演特拉弗斯的父亲罗伯特一角 。2016年，主演索菲亚·科波拉执导的战争爱情片《牡丹花下》 。科林·法瑞尔跟《龙虾》（The Lobster）的导演欧格斯·兰斯莫斯再次合作，两人联手拍摄《杀死圣鹿》（The Killing of a Sacred Deer） 。在这部影片中，科林·法瑞尔确定担任主演，执导了《龙虾》的欧格斯·兰斯莫斯则将担任导演，两人合作的《龙虾》是欧格斯·兰斯莫斯的第一部英语电影，而《杀死圣鹿》则将是他的第二部英语电影 。